Diagnosi

LA DIAGNOSI DI MALATTIA DI PARKINSON

Linee guida per il trattamento della malattia di Parkinson

I CRITERI CLINICI

La diagnosi di malattia di Parkinson è comunemente ritenuta una diagnosi semplice.
In realtà solo il 75% delle diagnosi cliniche di morbo di Parkinson sono confermate dai riscontri autoptici; ciò è dovuto al fatto che i segni caratteristici della malattia parkinsoniana (segni extrapiramidali) possono riscontrarsi frequentemente anche in altre condizioni cliniche, nosograficamente inquadrate come parkinsonismi atipici (atrofia multisistemica, paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione cortico-basale, malattia da corpi di Lewy diffusi ed altre degenerazioni multisistemiche) o, più genericamente, come sindromi parkinsoniane (comprendenti anche le forme secondarie a idrocefalo, lesioni vascolari, encefalite, uso di farmaci neurolettici).
Analizzando retrospettivamente casistiche cliniche, di cui era disponibile la verifica autoptica, sono stati, pertanto sviluppati dei criteri diagnostici per la diagnosi clinica di malattia di Parkinson idiopatica.
Tra quelli utilizzati più comunemente sono da considerarsi i criteri della United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank che identificano:
1.     I sintomi essenziali per la diagnosi si sindrome parkinsoniana;
2.     Criteri di esclusione per la diagnosi di morbo di Parkinson;
3.     Criteri di supporto della diagnosi di morbo di Parkinson.
Una più recente revisione dei criteri diagnostici di morbo di Parkinson è stata svolta da Gelb ed altri, sottolineando come la diagnosi clinica di morbo di Parkinson sia basata sulla combinazione di alcuni segni motori cardinali e sull’esclusione di sintomi ritenuti atipici.

CRITERI DIAGNOSTICI DI MORBO DI PARKINSON SECONDO GELB. ET AL.

Segni motori cardinali
1.     tremore a riposo, distale (3-6 Hz): costituisce il tipo di tremore più frequentemente osservato nella malattia di Parkinson (69-100% dei casi), pur essendo riscontrabile anche in altri quadri clinici extrapiramidali;
2.     rigidità: segno comune a molte condizioni cliniche, ma presente in una percentuale elevata di casi di malattia di Parkinson (89-99%);
3.     bradicinesia: si manifesta nel 77-98% dei casi, ma non può considerarsi carattere esclusivo della malattia di Parkinson;
4.     esordio asimmetrico: costituisce la più frequente modalità di distribuzione iniziale della sintomatologia (72-75%  dei casi), pur essendo anch’esso un carattere non esclusivo.

L’instabilità posturale
L’instabilità posturale non viene considerata un segno cardinale essendo riscontrabile solo nel 37% dei pazienti con durata di malattia inferiore o uguale a 5 anni, mentre è spesso il più comune sintomo di esordio dei parkinsonismi atipici.

RESPONSIVITA’ ALLA LEVODOPA

Ai segni motori cardinali viene aggiunto il criterio della responsività alla levodopa (L-dopa) che, seppur con sporadiche eccezioni (è presente nel 94-100% dei casi), costituisce un requisito necessario per la diagnosi, ma non esclusivo, in quanto inizialmente riscontrabile anche in forme atipiche.
Poiché una risposta terapeutica favorevole alla terapia cronica con levodopa e/o dopaminoagonisti è uno dei criteri principali per la diagnosi di morbo di Parkinson, la somministrazione in acuto di una dose di levodopa (100-250 mg per bocca) o di apomorfina (50-100 mg/Kg sottocute) può essere predittiva della risposta cronica e rappresentare potenzialmente un valido ausilio per la diagnosi differenziale fra morbo di Parkinson e parkinsonismi.
Il valore predittivo positivo del test è abbastanza elevato, collocandosi intorno all’80-90%; sfortunatamente i falsi negativi possono raggiungere una frequenza del 40%, soprattutto nei pazienti con malattia iniziale.
Pertanto la validità del test risulta maggiore nei pazienti con parkinsonismo più avanzato e comunque in caso di risposta positiva.
Le manifestazioni cliniche suggestive per una diagnosi alternativa a quella di morbo di Parkinson idiopatica (sintomi atipici) comprendono, invece, principalmente: instabilità posturale precoce (entro 3 anni dall’esordio), fenomeni di freezing precoce, allucinazioni non correlabili alla terapia, decadimento intellettivo precoce, paralisi dello sguardo di verticalità, grave disautonomia non correlabile alla terapia, movimenti involontari patologici atipici e precoci, cause accertate di parkinsonismo sintomatico (lesioni focali, uso di neurolettici, ecc..).
Non essendo alcun singolo parametro clinico sufficientemente sensibile e specifico, Gelb et al. hanno proposto varie combinazioni dei parametri clinici sopra ricordati al fine di identificare differenti livelli di diagnosi: possibile, probabile, definita (Tab. 1).
Il rispetto di criteri clinici rigorosi riduce certamente la possibilità di una diagnosi errata, anche se non garantisce la certezza assoluta della diagnosi.

TABELLA 1 – Criteri per la diagnosi di malattia di Parkinson

PossibilePresenza di almeno 2 dei 4 segni cardinali (di cui uno deve essere tremore o bradicinesia)
Assenza di sintomi atipici
Documentata risposta all’uso della levodopa o dopaminoagonisti (o mancanza di un adeguato tentativo terapeutico con levodopa o dopaminoagonisti)
ProbabilePresenza di almeno 3 dei 4 segni cardinali
Assenza per almeno tre anni di sintomi atipici
Documentata risposta all’uso della levodopa o dopaminoagonisti
DefinitaPresenta di tutti i criteri per la diagnosi si malattia di Parkinson possibile
Conferma autoptica

 

LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Tra le condizioni che con maggior frequenza vengono erroneamente diagnosticate come malattia di Parkinson idiopatica vanno annoverate il tremore essenziale (TE) e il parkinsonismo vascolare (aterosclerotico).
Si distinguono diverse forme di tremore essenziale in relazione ad alcuni elementi clinici: frequente familiarità, tremore con caratteristiche prevalentemente d’azione, assenza di altri segni extrapiramidali (talora, lieve rigidità), scarsa evolutività, assenza di risposta terapeutica alla levodopa.
Il parkinsonismo vascolare, così come altre forme ad origine secondaria (in corso di idrocefalo, da farmaci ad azione neurolettica, da tossici), può invece essere sospettato in base ad una accurata raccolta dei dati anamnestici e dal ricorso alle indagini neuroradiologiche.

PARKINSONISMI ATIPICI

Tuttavia, il principale problema diagnostico differenziale si pone nei confronti dei parkinsonismi atipici:
Paralisi sopranucleare progressiva (PSP). I criteri per la diagnosi di PSP (possibile o probabile) prevedono il riscontro di un quadro clinico ad andamento progressivo, con un esordio dopo i 40 anni, caratterizzato dalla presenza di un parkinsonismo associato a paralisi dello sguardo verticale (o rallentamento dei movimenti saccadici verticali) e marcata instabilità posturale con cadute nel primo anno di  malattia.

Atrofia multisistemica (AMS). I criteri per la diagnosi di possibile AMS prevedono la presenza di segni di compromissione di almeno due dei seguenti settori: disfunzione autonomica e urinaria, parkinsonismo scarsamente responsivo alla levodopa, disfunzione cerebellare. Se è presente una documentata disfunzione autonomica, l’associazione con segni parkinsoniani o cerebellari rende la diagnosi di AMS probabile;

Degenerazione cortico-basale (DCB). In questa condizione il quadro clinico può essere assai polimorfo comprendendo: una sindrome acinetico-ipertonica (tipicamente asimmetrica), segni di disfunzione corticale (aprassia, turbe fasiche, disturbi sensitivi, segni di liberazione frontale, fenomeno di Babiski), movimenti involontari (tremore posturo-cinetico, distonia segmentale, mioclono focale), compromissione cognitiva.
Tale eterogeneità può rendere particolarmente difficile il riconoscimento della DCB, che risulta una condizione spesso sottodiagnosticata.
Tra i segni clinici maggiormente predittivi della diagnosi di DCB devono essere considerati: parkinsonismo asimmetrico (senza compromissione della deambulazione), aprassia ideo-motoria, mioclono e distonia.

Malattia da corpi di Lewy diffusi (DLBD). I criteri diagnostici si basano sul riscontro di un quadro di decadimento cognitivo (funzioni attentive e visuo-spaziali) con tipiche fluttuazioni e frequenti manifestazioni allucinatorio-deliranti, associato ad una sindrome parkinsoniana di modesta entità; la diagnosi è corroborata dalla presenza di cadute, episodi sincopali, spiccata intolleranza ai neurolettici.

Pur rispettando i criteri clinici proposti, il valore predittivo della diagnosi clinica di “parkinsonismo atipico” risulta inferiore a quello della diagnosi di malattia di Parkinson idiopatica.

In conclusione:
– la diagnosi clinica di morbo di Parkinson è basata sull’identificazione di alcune combinazioni di sintomi/segni motori cardinali;
– la diagnosi clinica di morbo di Parkinson può non essere semplice e deve prendere in considerazione l’esclusione di forme di parkinsonismo atipico o secondario;
– la sicurezza diagnostica è fornita solo dall’esame autoptico o suggerita dalla verifica nel tempo della corrispondenza con i criteri clinici.

Neurological Sciences- Supplement Volume 23- Settembre 2002

DIFFICOLTÀ DIAGNOSTICHE L’USO DELLA PET

Dr. Michael Rezak
Glenbrook Hospital – Glenview, IL – USA
“The American Parkinson Disease Association, Inc. – APDA” New York

Ho 32 anni e in questi ultimi mesi ho consultato diversi specialisti ma, purtroppo, non mi è stata ancora diagnosticata con certezza la causa dei miei disturbi motori.
Un neurologo ritiene che i miei disturbi siano causati dalla malattia di Parkinson, mentre un altro neurologo, al quale mi sono rivolto per avere un secondo parere, lo esclude decisamente.
Un altro specialista mi ha proposto di sottopormi alla terapia con il Sinemet (carbidopa/levodopa) per verificare se, con la somministrazione della levodopa, i miei disturbi migliorano: una buona risposta a tale trattamento è, infatti, considerata importante per la diagnosi di morbo di Parkinson.
L’applicazione di questo criterio diagnostico richiede però un adeguato periodo di tempo e, da quanto ho letto, non sembra che sia una buona idea fare assumere levodopa ad una persona giovane.
Ho anche letto che la tecnica PET è una metodica utile per chiarire dubbi diagnostici ma che il suo utilizzo è limitato essendo un esame piuttosto costoso.
Mi è difficile, tuttavia, credere che il ricorso alla PET sia più oneroso di tutte le spese che ho sostenuto per sottopormi ai vari test e per consultare i diversi specialisti, con risultati, peraltro, insoddisfacenti.
La mia domanda è questa: che cosa è la PET e perché nessun medico sembra volerla utilizzare come strumento diagnostico?

La tomografia ad emissione di positroni o PET è una tecnica di immagine scintigrafica che permette, in definitiva, di visualizzare e di misurare la quantità di dopamina nei gangli della base.
Il tracciante somministrato in questo test è la 18Fluoro-Dopa che viene poi convertito a 18Fluoro Dopamina e, successivamente, attraverso la PET, può essere visualizzato e quantificato nei neuroni dopaminergici dei gangli della base.
Il tracciante 18Fluoro-Do-pa è stato utilizzato in numerosi studi ed è ritenuto un efficace marker biologico per valutare la funzionalità delle vie nigrostriatali nella malattia di Parkinson.
Tuttavia, la diagnosi di malattia di Parkinson è soprattutto una diagnosi di tipo clinico che rimane alla valutazione del neurologo.
Altre malattie neurodegenerative possono, infatti, causare una perdita di neuroni dopaminergici della Sostanza Nera riducendo, conseguentemente, la quantità di dopamina nei gangli della base, come accade nella malattia di Parkinson.
Altri traccianti utilizzati con la tecnica PET (ad esempio 18Fluoro-2-Deossi- Glucosio) possono essere utili per differenziare la malattia di Parkinson da altre forme di parkinsonismo.
La PET fa ricorso ad una strumentazione alquanto costosa che non tutti i Centri hanno in dotazione e richiede, inoltre, operatori molto esperti, per cui non è possibile applicarla come normale metodica di indagine.
Nella maggior parte dei Centri, la Risonanza magnetica nucleare è l’indagine neuroradiologica di scelta per i pazienti affetti da sospetta malattia di Parkinson.
È una tecnica diagnostica che non utilizza mezzi di contrasto (cioè sostanze, spesso radioattive, da somministrare al paziente) e che consente una rappresentazione morfologica dettagliata delle strutture dell’encefalo fornendo informazioni di tipo prevalentemente anatomico.

L’esame, se eseguito all’esordio della malattia di Parkinson, ha essenzialmente lo scopo di escludere la presenza di alterazioni secondarie che possono essere responsabili di parte o dell’intera sintomatologia (lesioni vascolari).
È quindi in grado di discriminare tra malattia di Parkinson e sindromi parkinsoniane proprio per il riscontro di anomalie morfologiche che sono ben definite solamente in queste ultime.
L’utilizzo della levodopa per diagnosticare la malattia di Parkinson idiopatica, è controversa e non è una pratica particolarmente raccomandata.
Studi su animali hanno rilevato che esponendo soggetti particolarmente sensibili perfino ad una singola dose di levodopa, si può anticipare lo sviluppo di fluttuazioni motorie e di discinesie.
E’ certamente più appropriato iniziare il trattamento antiparkinson con un farmaco dopaminoagonista quali il Mirapexin o il Nopar.
Dalla mia personale esperienza, ritengo più opportuno effettuare i test con levodopa solamente nei casi di difficile diagnosi, caratterizzati da una disabilità significativa del paziente che non risponde efficacemente a dosi terapeutiche del dopaminoagonista e/o al preventivo trattamento con levodopa.
Con tale test si somministra al paziente una dose relativamente alta di levodopa e, attraverso un’accurata osservazione, si valuta se si verificano miglioramenti nelle condizioni motorie.

PET, RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE (fMri) E SPECT

Permettono di studiare direttamente il funzionamento delle cellule e di individuare i processi patologici

La PET è l’esame più sofisticato che esista oggi: mostra il cervello che pensa; ha detto qualcuno che può fotografare le idee, la memoria, i sentimenti.
La PET (Tomografia a emissione di positroni), l’fMri (Risonanza magnetica  funzionale) e la SPECT (tomografia a singola emissione di fotoni) catturano immagini tridimensionali dell’attività di specifiche aree cerebrali e permettono di valutarne il loro funzionamento.

PET

La PET (tomografia ad emissione di positroni) è una tecnica di medicina nucleare che permette di localizzare con precisione, all’interno del cervello o di altri organi, una sostanza debolmente radioattiva, marcata con un radioisotopo che emette positroni (elettroni positivi), precedentemente somministrata al paziente.
La Pet, quindi, non solo fotografa l’aspetto degli organi, nel nostro caso le strutture cerebrali, ma anche il loro funzionamento ed è quindi in grado di rilevare eventuali alterazioni con estrema precisione.

DI CHE COSA SI TRATTA

La PET registra le radiazioni emesse dall’organismo dopo la somministrazione al paziente di un composto radioattivo che può essere di vario tipo e, a seconda del tracciante utilizzato, si ottengono informazioni differenti.
In pratica, un radiofarmaco marcato con un isotopo che emette positroni, viene iniettato al paziente per via endovenosa. La PET permette di seguire il percorso del radiofarmaco nell’organismo e visualizza il decadimento di queste molecole radioattive.
Tale degenerazione libera positroni che, a loro volta, scontrandosi, producono radiazioni elettromagnetiche (gamma).
Le radiazioni gamma vengono poi registrate ed elaborate al computer in modo da creare immagini che corrispondono a precise zone del cervello.
La PET è in grado di visualizzare quale regione cerebrale accumula il liquido radioattivo impiegato; così è possibile, per esempio, con l’uso di glucosio radioattivo, visualizzare le regioni che hanno un metabolismo particolarmente attivo in un determinato momento: dal punto di vista fisiologico durante l’esecuzione di un particolare compito, ad esempio di specifici atti motori, o dal punto di vista patologico nel caso di focolai epilettici o tumori. La tomografia ad emissione di positroni è quindi il mezzo più sensibile e specifico per visualizzare percorsi di molecole marcate e questi dati, elaborati al computer, forniscono una immagine radiologica istantanea della funzionalità dell’organo preso in esame.
Al paziente che deve essere sottoposto ad una tomografia di questo tipo, verrà inserito nel braccio un piccolo ago da iniezione.
Esteriormente, lo strumento della PET è uguale a quello della TAC e cioè un cilindro di materiale plastico.
Il lettino dove è sdraiato il paziente viene fatto scorrere all’interno del cilindro, dove un computer registra le radiazioni emesse e le traduce in immagini. Le immagini della PET possono essere rielaborate ancora dal computer, per ottenere rappresentazioni del corpo umano in tre dimensioni che sono estremamente realistiche.

CHE COSA SONO I TRACCIANTI

Il ciclotrone.
In un ciclotrone vengono prodotti dei radioisotopi, sostanze radioattive per un  tempo molto breve, mediante un bombardamento di particelle atomiche pesanti.
La preparazione della sostanza tracciante si effettua in un ciclotrone, uno strumento che produce radioisotopi, le sostanze radioattive emittenti positroni che, diluite in un liquido, sono iniettate al paziente.
Entrate nel circolo sanguigno, queste sostanze si fissano in quantità più o meno variabile negli organi e nelle strutture corporee che si vuole studiare.
La loro prerogativa di emettere radiazioni rende visibili, di conseguenza, anche gli organi.
Seguendo il percorso del tracciante lo specialista può ricostruire con grande precisione la forma e la funzionalità degli organi ed è in grado di capire come funzionano.
Vengono impiegati traccianti diversi, a seconda della zona corporea oppure delle anomalie che si vogliono esaminare.

COME SI SVOLGE L’INDAGINE

Sono necessarie numerose misurazioni per poter garantire un esame completo.
In alcuni casi le misurazioni vengono effettuate subito, in altri casi dopo qualche minuto o addirittura dopo ore, a seconda della velocità con cui le sostanze radioattive raggiungono l’organo che deve venire esaminato. Durante queste misurazioni il paziente dovrebbe muoversi il meno possibile, in modo che le immagini non risultino mosse.
Un movimento respiratorio troppo intenso può causare disturbi di immagine.
L’esame di una regione corporea dura circa 30-40 minuti, un esame di tutto il corpo circa 60 minuti.

RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE (fMri)

La risonanza magnetica funzionale è, invece, meno invasiva e non richiede l’uso di composti radioattivi.
Questa tecnica si basa sulla polarità magnetica del sangue.
Le zone del cervello che in un preciso momento sono più attive di altre prelevano ossigeno dal sangue per avere una energia maggiore e questo processo modifica le caratteristiche magnetiche del plasma.
Lo scarto magnetico viene, dunque, rilevato dalla Risonanza Magnetica Funzionale.
Studi in Risonanza Magnetica Funzionale confermano dati già evidenziati con studi PET che pazienti affetti dalla malattia di Parkinson presentano, durante l’esecuzione di movimenti semplici, alterazioni nell’attivazione di regioni corticali motorie, anche se influenzate dalla presenza di un eventuale stimolo farmacologico.
Ciò spiega la difficoltà dei pazienti parkinsoniani nella programmazione dei movimenti volontari o nell’esecuzione di movimenti sequenziali.

SPECT

Nei reparti ospedalieri di medicina nucleare è ormai diffusa la SPECT o Tomografia computerizzata a
singola emissione di fotoni che fotografa le aree cerebrali in cui scorre una maggiore quantità di sangue.
La SPECT è una tecnologia simile alla PET ma più semplice, che usa composti radioattivi che emettono direttamente radiazioni gamma e che si utilizzano anche per tutti i più comuni esami scintigrafici.
Per la PET, invece, occorrono radiofarmaci marcati con isotopi emittenti positroni ed è necessario
un ciclotrone per la loro sintesi in loco.
Come accade nel caso della PET (anche se con una risoluzione più bassa), viene iniettato nella persona un liquido radioattivo, dopo di che ruotando attorno al paziente la telecamera, lo scan cattura le particelle radioattive e le trasforma in informazioni che il computer traduce in filmati tridimensionali.
Può essere impiegata per visualizzare una riduzione dell’attività cerebrale causata da malattie
neurodegenerative e per confermare la loro diagnosi.
Può anche aiutare ad evidenziare processi di neurodegenerazione focali come le demenze frontotemporali.
Non è richiesta comunque nella diagnosi di routine, poiché nella maggior parte dei casi (malattia di
Alzheimer e demenze cerebrovascolari) non aumenta la precisione diagnostica.

Notizie da:
“Imaging cerebrale morfo-funzionale nella
malattia di Parkinson e nelle sindromi
parkinsoniane- di R. Ceravolo, P. Piccini – Pacini Editore e altre fonti.

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