LA TOSSINA BOTULINICA

Un veleno a servizio della salute
Blocca il rilascio di acetilcolina in modo reversibile e prolungato (3-12 mesi)
Riduce l’iperattività muscolare e la secrezione ghiandolare

IMPIEGO CLINICO NEL PARKINSON

Scialorrea, distonie fisse della fase off, blefarospasmo, tremore, crampi, iperattività sfinterica

La tossina botulinica è utilizzata con ottimi risultati da più di venti anni per contrastare i disturbi ipercinetici del movimento. E’ una proteina neurotossica prodotta dal batterio anaerobico Clostridium botulinum ed attualmente è considerata uno dei più potenti veleni naturali.  Esistono sette tipi di tossina botulinica sierologicamente distinti, descritti dalle lettere dell’alfabeto dalla A alla G; sono stati inoltre scoperti tre sottotipi della tossina A.

IN TERAPIA

Per l’uso terapeutico sono state ap-provate due forme di tossina botulinica: A e B. La tossina botulinica A è di-sponibile a livello mondiale come Botox®, in Germania come Xeomin® e in quasi in tutto il mondo come Dysport®. La formulazione di tossina botulinica B è disponibile negli Stati Uniti con il nome commerciale di Myobloc® e in Europa di NeuroBloc ®. La tossina botulinica di tipo C e F è stata utilizzata anche nell’uomo ma solo su base sperimentale.
La tossina botulinica A è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA), l’ente governativo statunitense per la regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici, per il trattamento del blefarospasmo (contra-zioni involontarie dei muscoli palpebrali e dell’orbicolare dell’occhio), dello spasmo emifacciale (disturbo dei sette nervi cranici), della distonia cervicale (spasmo involontario del collo) e dell’iperidrosi (sudorazione eccessiva). La tossina botulinica B è utilizzata per il trattamento della distonia cervicale o torcicollo spasmodico (contrazioni muscolari prolungate con difficoltà di controllo della muscolatura del capo e del collo). Attualmente sono in fase di valutazione altre possibili applicazioni mediche della tossina botulinica ma ancora non sono state approvate dalla FDA. Alcune di queste comprendono spasticità, emicrania, scialorrea (iper-salivazione), tremore, vescica iperattiva, distonia degli arti e tic.

COME AGISCE

La tossina botulinica agisce inibendo in maniera reversibile il rilascio della acetilcolina, il principale neurotrasmettitore coinvolto nella contrazione muscolare. Inibendo il rilascio dell’acetilcolina, la tossina botulinica interferisce interrompendo la trasmissione tra il nervo ed il muscolo da esso innervato, quindi l’interruzione dell’impulso nervoso si ha a livello delle giunzioni nervo-muscolo. Questo causa una paralisi flaccida temporanea dei muscoli e riduce la secrezione ghiandolare. L’effetto della tossina botulinica dura per un periodo variabile da 3 a 12 mesi (solitamente da 10 a 20 settimane per i movimenti involontari e per l’eccessiva salivazione).

LA SOMMINISTRAZIONE

La tossina botulinica viene iniettata per via intramuscolare o sottocutanea a livello del muscolo da trattare con un ago molto sottile. Il paziente avverte un minimo fastidio dall’iniezione. L’identificazione dei muscoli bersaglio si basa su criteri clinici, possibilmente supportati da metodiche strumentali. Possono essere utilizzate diverse modalità per la localizzazione dei siti dove iniettare la tossina botulinica: ricerca dei punti motori con stimolazione ad ago o di superficie, localizzazione del ventre muscolare con guida elettro-miografica, localizzazione palpatoria del muscolo. In genere si pone l’indicazione ad eseguire l’iniezione sotto guida elettromiografica soltanto in presenza di sistemi muscolari complessi e\o di muscoli di piccole dimensioni.
L’identificazione, ad esempio, del muscolo distonico non è sempre semplice. In alcuni casi ci si avvale dell’elettromiografia effettuata con un ago speciale, cavo al suo interno, che permette di individuare il muscolo registrandone l’attività e nello stesso tempo di iniettare la tossina.

IL DOSAGGIO

La tossina botulinica viene dosata in unità non di peso ma di bioattività o di potenza (un’unità è per convenzione la dose che somministrata ad una popolazione di topi da laboratorio, è letale nel 50% dei casi).
Le unità delle diverse formulazioni di tossina botulinica, disponibili in commercio, non sono clinicamente equivalenti nel dosaggio e quindi non sono interscambiabili. La conoscenza del rap-porto del dosaggio è quindi importante per assicurare nei pazienti un pari effetto terapeutico delle diverse specialità.
Una fiala di Botox® contiene 100 unità, mentre una fiala di Dysport® contiene 500 unità. Anche se un’unità di tossina botulinica Botox® ed una di Dysport® dovrebbero avere lo stesso effetto clinico, sussistono differenze significative tra le potenze osservate: un’unità di tossina botulinica Botox® è approssimativamente equivalente a 3,5 unità Dysport®, mentre 5.000 unità di tossina botulinica Neurobloc® equi-valgono a 100 unità Botox® (un’unità Botox® corrisponde a circa 40-50 unità NeuroBloc, confezionato in flaconi da 5.000 unità in 1 ml oppure da 10.000 unità in 2 ml).
In Neurobloc® il principio attivo (tossina botulinica di tipo B) è presente in soluzione iniettabile pronta per l’uso.

UTILIZZO SENZA AUTORIZZAZIONE

Da diversi anni la tossina botulinica sia A che B viene utilizzata al fuori delle indicazioni terapeutiche autorizzate (o off label) sia in ambito di ricerca che nella clinica pratica non essendo (ancora) state approvate dal Ministero della Salute e inserite nella scheda tecnica del farmaco. Spesso, inoltre, la tossina botulinica viene utilizzata anche per indicazioni che non hanno alcuna terapia specifica.
Il medico, in questi casi, supera la mancata approvazione facendo riferimento a premesse scientifiche che sostengono l’efficacia della tossina botulinica per indicazioni non autorizzate. La mancata approvazione presenta però anche dei risvolti burocratici in ordine alla rimborsabilità del farmaco.

INDICAZIONI CLINICHE

Nelle fasi avanzate della malattia di Parkinson e nei Parkinsonismi (tipo Paralisi Sopranucleare Progressiva e Atrofia Multisistemica) sono presenti alcuni sintomi motori e non-motori definiti “orfani” in quanto non rispondono o non possono essere trattati con terapie specifiche che però beneficiano delle infiltrazioni con tossina botulinica poiché essa agisce:
– riducendo le contrazioni muscolari involontarie eccessive (distonie degli arti, aprassia palpebrale)
– attenuando il dolore (distonie dolorose)
– modulando le contrazioni involontarie con alterata coordinazione (disfagia, disfonia, stipsi, stridore laringeo)
– riducendo la produzione ghiandolare salivare (scialorrea).
Nella malattia di Parkinson la tossina botulinica viene quindi utilizzata per controllare le distonie fisse, i crampi, il tremore, la scialorrea, il blefarospasmo e l’iperattività sfinterica.

IL TREMORE

Nel tremore, sia a riposo che posturale e cinetico, presente comunemente nei soggetti affetti da malattia di Parkinson, la tossina botulinica si rileva un utile presidio da affiancare alle più comuni terapie farmacologiche.
Il controllo con l’elettromiografia come guida per la somministrazione di tossina botulinica, in questi casi, è fortemente raccomandato al fine di individuare con grande precisione i muscoli responsabili dell’attività tremorigena e per ottenere la migliore presa terapeutica. Il tremore parkinsoniano è stato oggetto di uno studio e il 38% dei soggetti affetti dalla malattia di Parkinson e tremore delle mani mostravano un significativo miglioramento di tale sintomo dopo le applicazioni terapeutiche della tossina botulinica. Una proposta è l’infiltrazione del muscolo bicipite, oltre ai muscoli flessori delle dita e del polso, per ilcontrollo del tremore con predominante componente di prono-supinazione. Se consideriamo il tremore che alcuni pazienti presentano a livello del capo, in uno studio open-label del 2006 viene proposta l’infiltrazione del muscolo massetere al fine di ridurre un tremore mandibolare con risultati significativa-mente positivi, senza effetti collaterali e con un beneficio persistente per almeno 3-4 mesi.

IL BLEFAROSPASMO

Il blefarospasmo, una forma di distonia focale caratterizzata da una involontaria chiusura forzata degli occhi, può essere associata alla malattia di Parkinson, soprattutto in fase avanzata ma più spesso è presente nei parkinsonismi quali la Paralisi Sopranucleare Progressiva. Il blefarospasmo è spesso associato ad aprassia palpebrale. L’aprassia dell’apertura degli occhi è un disturbo caratterizzato dalla chiusura involontaria delle palpebre e dall’incapacità ad aprirle volontariamente: le iniezioni di tossina botulinica indeboliscono il muscolo orbicolare dell’occhio, cosicché l’apertura delle palpebre viene facilitata.  Anche in questo caso il trattamento con tossina botulinica viene eseguito ogni 3-6 mesi.  Il blefarospasmo è trattato con successo con la tossina botulinica, con efficacia già dopo 3-5 giorni dall’infiltrazione e beneficio persistente per circa 3-4 mesi.
Gli effetti collaterali se si presentano (nel 4-6% dei casi), sono minimi: lieve ptosi palpebrale (chiusura dell’occhio) e piccoli ematomi che scompaiono in pochi giorni. Da una recente revisione “evidence based” della vasta letteratura clinica in merito all’uso della tossina botulinica nel blefarospasmo, emerge che vi è una evidenza di livello B (probabilmente efficace), quindi la terapia con tossina botulinica può essere considerata una possibile opzione terapeutica nel trattamento del blefarospasmo (Simpson et al, 2008).

LA SCIALORREA

La scialorrea, cioè la perdita più o meno continua di saliva dalla bocca, è un sintomo particolarmente disabilitante che crea imbarazzo sociale, peggiora la disfagia e l’eloquio ed è lamentato da circa il 75% dei soggetti parkinsoniani. Compare precocemente nei parkin-sonismi ed in fase tardiva nella malattia di Parkinson. La scialorrea sembra che sia da mettere in relazione ad una disregolazione della funzione salivare per un coinvolgimento dei gangli parasimpatici associato a difficoltà della deglutizione.
Sia la tossina botulinica di tipo A (Botox®), sia di tipo B (NeuroBloc®) sono risultati farmaci efficaci per la riduzione della scialorrea riducendo la produzione ghiandolare salivare (anche di più del 50%). L’infiltrazione di tossina botulinica è praticata nelle parotidi e/o nelle ghiandole sottomandibolari (sotto guida ecografica o localizzazione manuale) con una somministrazione ogni tre-sei mesi.
Durante la cura della distonia cervicale, era stato osservato che NeuroBloc® causava secchezza della bocca. E’ emersa, quindi, la particolare efficacia della tossina botulinica B sulle sinapsi acetilcoliniche degli effettori del sistema parasimpatico che potrebbe essere sfruttata nella terapia dell’iperidrosi e della scialorrea. Questo aspetto è stato confermato da recenti studi.

DISTONIA

La distonia è caratterizzata da una contrazione muscolare sostenuta con movimenti o posture anomale associate a pattern torsionali e ripetitivi, da anni è trattata con la tossina botulinica. Si stima che nella malattia di Parkinson il 60% dei malati presenti distonie focali o segmentarie, anche correlate al trattamento con levodopa (contrazioni caotiche, iperattive, involontarie e prolungate dei muscoli).
Nei pazienti parkinsoniani sicuramente le distonie più frequenti sono quelle agli arti e in particolare agli arti inferiori. Posture distoniche “striatali” che interessano in particolare il piede (o la mano) sono presenti nel 10% dei parkinsonismi de novo ma più tipicamente troviamo le distonie dolorose degli arti correlate alla terapia con levodopa (discinesie di picco dose e/o distonie della fase off). Le distonie dolorose possono essere contrastate con pre-parazioni di levodopa o, ancora meglio, con boli di apomorfina. In caso di mancata risposta alla terapia e, in particolare, in caso di distonie persistenti può essere impiegata la tossina botulinica. Uno studio pilota (Pacchetti et al, 1995) evidenziava un benefico non solo sul dolore ma anche un miglioramento della postura e della marcia in 7 su 10 pazienti sottoposti a tossina botulinica nei muscoli della gamba (tibiale posteriore ed anteriore, gastrocnemio, flessore lungo delle dita ed estensore lungo dell’alluce). Le distonie agli arti inferiori, come noto, possono causare anomalie di appoggio del piede e cadute per instabilità posturale.
In forme di parkinsonismo quali la Paralisi Progressiva Sopranucleare e la Degenerazione Cortico Basale (DCB) in cui possiamo avere dolorose distonie fisse degli arti, la tossina botulinica può ridurre la sintomatologia dolorosa nonché facilitare le procedure igieniche.

DISTONIA CERVICALE

La distonia cervicale, denominata distonia focale, è una sindrome neuro-logica caratterizzata da contrazioni muscolari prolungate con difficoltà di controllo della muscolatura del capo e del collo. Nel paziente affetto da distonia cervicale si evidenziano alterazioni nel controllo della postura con conseguenti atteggiamenti del capo in torsione, flessione, estensione e inclinazione laterale. Nella distonia cervicale la tossina botulinica è considerata sicura ed efficace, ma è oggetto di controversie se le anomali posture del capo nella malattia di Parkinson o nei Parkinsonismi siano dovute a distonia cervicale, alla rigidità oppure alla combinazione di più fattori. Ad esempio, il trattamento con tossina botulinica dell’antecollis (cioè della flessione anteriore del collo), frequentemente associato ad Atrofia Multisi-stemica, ha dato risultati contrastanti sia in termini di efficacia sia a causa dei frequenti e severi effetti collaterali (come la disfagia) mentre diverso è il caso del retrocollis che sembra rispondere in modo soddisfacente all’infiltrazione dei muscoli posteriori del collo senza particolari ef-fetti collaterali. Casi particolari sono le anomali posture del tronco, spesso riducibili se il paziente è coricato o se prova ad arrampicarsi con un mano sul muro ma sempre responsabili di dolori lombari acuti e/o cronici.
L’eziologia e la fisiopatologia di tali posture è multifattoriale e non completamente nota in quanto solo alcuni casi sono stati ricondotti a possibile miosite o miopatia dei muscoli paraspinali; nei casi in cui l’elet-tromiografia (EMG) evidenzi una attività del muscolo retto dell’addome, il trattamento con tossina botulinica in questo muscolo può dare un beneficio per circa tre mesi senza effetti collaterali. Altri tentativi di infiltrare sotto guida ecografia il muscolo ileopsoas, al contrario non sono risultati efficaci.

DISARTRIA e DISFAGIA

La disartria e la disfagia, quando dipendono da movimenti involontari del distretto orofaringeo, beneficiano dell’iniezione di tossina botulinica attraverso l’individuazione, mediante la registrazione elettrofisiologica, dei muscoli iperattivi che le sostengono. L’acalasia, documentata in un numero relativamente basso di parkinsonismi, è caratterizzata da contrazioni ripetitive spontanee del tratto prossimale e del mancato rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore durante la deglutizione, può essere trattata con beneficio con infiltrazioni di tossina botulinica nello sfintere esofageo inferiore.

DISTURBI SFINTERICI

Se la stipsi è causata da una iperattività sfinterica (ipertono dello sfintere anale), la tossina botulinica rappresenta un rimedio efficace, in grado di ridurre in modo graduale, a secondo della dose impiegata, la contrazione involontaria.

DISTURBI MINZIONALI

L’iperreflessia detrusoriale e la dissinergia vescico-sfinteriale, responsabili dei disturbi minzionali molto frequenti nella malattia di Parkinson, vengono ben controllate dall’infiltrazione della tossina botulinica e consentono di ridurre la frequenza delle minzioni, l’urgenza e l’incontinenza correlata.

STRIDORE LARINGEO

Lo stridore laringeo è caratterizzato da difficoltà respiratoria con stridore ed insufficienza respiratoria acuta, dovute ad uno spasmo delle corde vocali, so-stenuto da attività tonica persistente negli adduttori e/o abduttori. Il trattamento sintomatico è l’infiltrazione di tossina botulinica nei muscoli laringei interessati dall’attività spasmodica.

FREEZING

Il trattamento del Freezing, disabilitante disturbo che i pazienti descrivono come improvvisa difficoltà ad iniziare o proseguire il cammino soprattutto durante i cambi di direzione o nell’attraversamento di spazi ristretti associati alla sensazione che i piedi “siano congelati a terra”, appare veramente difficoltoso poiché il mecca-nismo non è completamente chiarito e la risposta alla terapia dopaminergica non sembra soddisfacente. Per il fenomeno del freezing recentemente è stato ipotizzato un possibile coin-volgimento di vie ed aree cerebrali non dopaminergiche come il nucleo peduncolo pontino.
I dati inizialmente incoraggianti di una possibile efficacia della tossina botulinica infiltrata nei muscoli dei polpacci hanno fatto supporre che il freezing rappresentasse un fenomeno associato ad una attivazione non sincrona dei muscoli degli arti inferiori. Successivi studi controllati in doppio cieco non hanno però confermato le osservazioni sull’efficacia della tossina botulinica evidenziando al contrario un possibile aumento del rischio di cadute.

SEBORREA

Anche se non esistono studi che dimostrano l’efficacia della tossina botulinica nella seborrea, alcuni ritengono che questa ha un effetto positivo nel ridurre l’acne tramite un meccanismo inibitorio comedogenico: mediante l’interruzione della trasmissione coli-nergica tra terminazioni nervose autonomiche e ghiandole secretorie; se consideriamo che la seborrea possa essere associata ad altri disturbi della pelle come l’acne volgare si potrebbe ipotizzare l’efficacia della tossina botulinica anche nella seborrea.

Fonti: APDA New York
“Tossina botulinica e disordini del movimento”
Dr. C. Pacchetti – IRCCS. C. Mondino Pavia