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I FARMACI

– principi attivi e farmaci»

 

LA TERAPIA CON I DOPAMINOAGONISTI E ANTICOLINERGICI

 

IL RUOLO DEI DOPAMINOAGONISTI
LA TERAPIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON INIZIALE

Giovanni Fabbrini
Dipartimento di Scienze Neurologiche – Sapienza Università degli Studi di Roma

Da un punto di vista generale la terapia della fase iniziale nella malattia di Parkinson si prefigge alcuni obiettivi sostanziali quali:
1) rallentare o arrestare la progressione della malattia;
2) incrementare la funzione dei terminali dopaminergici residui;
3) intervenire sul malfunzionamento dei circuiti neuronali;
4) promuovere la rigenerazione neuronale.

Dal punto di vista prettamente clinico la terapia della fase iniziale dovrebbe:

1) perseguire la neuroprotezione;
2) ottenere il controllo/miglioramento dei sintomi;
3) prevenire/ritardare le complicanze motorie;
4) prevenire/ritardare le complicanze non motorie.

Alcuni di questi obiettivi (in particolare la neuroprotezione) non sono stati tutt’ora dimostrati con certezza nell’uomo.
Per quanto concerne il trattamento sintomatico, non esiste tutt’ora un accordo univoco su alcuni aspetti fondamentali quali:

1) quando iniziare il trattamento farmacologico nei pazienti parkinsoniani:
a) sempre e comunque appena fatta la diagnosi?
b) quando vi sia una sostanziale disabilità funzionale

2) Quale strategia farmacologica scegliere quando si è deciso di iniziare il trattamento?

Recenti progressi e l’analisi di numerosi studi clinici e sperimentali stanno a dimostrare che probabilmente non vi sono dati scientifici a supporto del concetto che “è meglio aspettare”. In realtà, osservazioni cliniche e studi di neuro-immagine funzionale (18F Dopa-PET) indicano che la fase pre-sintomatica della malattia di Parkinson idiopatica potrebbe essere compresa probabilmente tra i 4 ed i 6 anni.
Altri studi indicano che la perdita neuronale ed il deterioramento clinico sono più rapidi nei primi anni di malattia.
Queste osservazioni suggeriscono pertanto che l’intervento medico nelle prime fasi di malattia è probabilmente cruciale per poter interferire con la progressione della malattia.
Questa ipotesi è supportata dai risultati di alcuni trials clinici che dimostrano come i pazienti che inizino da subito un trattamento attivo abbiano un decorso migliore nel tempo dei pazienti che non sono da subito trattati con farmaci attivi. Il concetto che il trattamento dovrebbe essere pertanto ritardato ed iniziato solo in quei pazienti che mostrano deficit funzionale significativo è messa pertanto in discussione da queste osservazioni e molti studiosi suggeriscono di iniziare un trat-tamento farmacologico non appena posta la diagnosi.
La scelta del tipo di trattamento farmacologico si basa sull’esame di una serie di fattori clinici quali l’età del paziente e la sua disabilità al momento del contatto con il paziente, il fenotipo clinico dominante della malattia (ipercinetico vs acinetico-rigido), la valutazione del possibile decorso clinico nel tempo, e la pre-senza di altre patologie concomitanti sia di tipo internistico che neuropsichiatrico.
In generale le conoscenze attuali sulla fisiologia dei gangli della base suggeriscono che il trattamento più corretto della malattia di Parkinson, sia nella fase precoce che nella fase complicata della malattia, sia rappresentata dalla stimolazione dopaminergica continua.
La levodopa, che rimane tutt’ora il farmaco più efficace nella terapia della malattia di Parkinson, presenta a tale proposito una serie di limitazioni:

1) la emivita plasmatica della levodopa standard è breve, e viene incrementata solo modicamente dall’uso di formulazioni a rilascio controllato, che tra l’altro hanno spesso un assorbimento erratico o poco prevedibile;
2) la combinazione della levodopa con le COMT inibitori allunga l’emivita della levodopa, ma non permette comunque una reale stabilità dei livelli plasmatici ed i dati recenti dello studio STRIDE confermano che questa modalità di somministrazione non sembra in grado di prevenire la comparsa di discinesie;
3) la combinazione della levodopa con altri inibitori enzimatici (MAO-I) aumenta il tempo di permanenza della dopamina nello spazio intersinaptico; tuttavia questo meccanismo non si traduce in una stimolazione costante a livello centrale;
4) la levodopa non può essere somministrata per via endovenosa continua perché poco solubile e tossica per la parete dei vasi venosi;
5) la levodopa può essere somministrata in modo continuo a livello intradigiunale, ma questa modalità di somministrazione, seppur efficace in accordo con una serie di osservazioni cliniche derivate per lo più da studi non controllati, richiede procedure invasive (PEG) e un monitoraggio medico-infermieristico piuttosto complesso ed è quindi dedicata solo a pazienti in fase avanzata di malattia.

Stante queste limitazioni, la ricerca clinica si è rivolta alla utilizzazione di altri farmaci che possedessero caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche più idonee per poter garantire una stimolazione dopaminergica continua.
Tra questi farmaci l’attenzione si è concentrata principalmente sui dopamino-agonisti. I dopamino-agonisti agiscono direttamente sul comparto post-sinaptico stimolando i recettori dopaminergici. Sono farmaci dotati di un buon assorbimento orale, con potenziali proprietà neuroprotettive, e non generano metaboliti tossici.
I vari dopamino-agonisti si differenziano tra di loro sia per caratteristiche farmacodinamiche (interazione con diversi sottotipi recettoriali dopaminergici ed altri tipi di recettore) che per caratteristiche farmacocinetiche (in particolare l’emivita plasmatica e la biodisponibilità).
Tutti i dopamino-agonisti somministrabili per via orale ed in particolare la cabergolina, la pergolide, il pramipexolo ed il ropinirolo hanno una emivita plasmatica più lunga di quella della levodopa, mentre la rotigotina si distingue perché viene somministrata utilizzando la via transdermica, una modalità di somministrazione che dovrebbe assicurare un rilascio costante di farmaco attraverso la cute. Le caratteristiche farmacocinetiche dei dopamino-agonisti sono quindi alla base del fatto che questi farmaci assicurano una stimolazione recettoriale meno pulsatile di ciò che accade con l’uso della levodopa.
 
Nei pazienti parkinsoniani in fase precoce di malattia diversi studi prospettici, in doppio cieco, controllati verso levodopa hanno dimostrato che i pazienti randomizzati ad iniziare la terapia con un dopamino-agonista a lunga emivita (cabergolina, pergolide pramipexolo, ropinirolo) vanno incontro ad un minore rischio di complicazioni motorie rispetto ai pazienti trattati dall’inizio con levodopa standard. Tale dato rimaneva significativo anche nei pazienti che nel corso dello studio ricevevano levodopa supplementare in aperto.
Dati recenti dimostrano che la riduzione del rischio di andare incontro a complicazioni motorie può essere mantenuto anche a 6 anni (nello studio pramipexolo) e a 10 anni (nello studio ropinirolo) dalla randomizzazione, anche se va tenuto conto del limitato numero di pazienti rimasti disponibili al follow-up.
In accordo a dati derivati da studi sperimentali su modelli animali, la minore frequenza di complicanze motorie e discinesie è una dimostrazione indiretta del fatto che i dopamino-agonisti esercitano una stimolazione dopaminergica continua in modo più sostanziale di quanto faccia la levodopa.
La recente disponibilità di preparati a rilascio controllato del pramipexolo e del ropinirolo apre nuove ulteriori prospettive all’uso di questi farmaci nella fase iniziale di malattia.

I FARMACI DOPAMINOAGONISTI A RILASCIO PROLUNGATO
ROPINIROLO, PRAMIPEXOLO E ROTIGOTINA IN FORMULAZIONE TRANSDERMICA

Ubaldo Bonuccelli
Dipartimento di neuroscienze Università di Pisa

Una stimolazione dopaminergica continua riduce la propensione del paziente a sviluppare fluttuazioni motorie e discinesie.
Le formulazioni a rilascio prolungato di pramipexolo (Mirapexin) e ropinirolo (Requip) da somministrare in unica dose giornaliera nonché i dopaminoagonisti per via transdermica (rotigotina cerotto e lisuride cerotto) rappre-sentano un significativo progresso per il trattamento della malattia di Parkinson.
Questi preparati hanno il vantaggio di stimolare i recettori dopaminergici in modo più continuo e maggiormente co-stante evitando la formazione di picchi di eccessiva stimolazione dopaminergica che rientra tra le principali cause delle fluttuazioni motorie (fenomeno on-off) e delle discinesie (movimenti involontari).
Il ropinirolo e il pramipexolo a rilascio prolungato sono equivalenti ai preparati originari a rilascio normale che però presentano una emivita più rapida.
Il pramipexolo a rilascio normale ha una emivita di sette/otto ore e presenta quindi delle oscillazioni plasmatiche. A tali oscillazioni corrispondono poi altre oscillazioni sui sintomi motori.
Poter disporre quindi di farmaci che si mantengono a un livello stabile plasmatico nell’arco delle 24 ore costituisce un progresso assolutamente importante per il trattamento della malattia di Parkinson.
E’ possibile, inoltre, ipotizzare che grazie alla loro prolungata capacità di stimolare i recettori dopaminergici, la loro efficacia nel tempo sia maggiore rispetto ai dopaminoagonisti tradizionali che generalmente dopo 3-4 anni non riescono da soli a bilanciare la progressione della malattia e dei sintomi, rendendo necessaria l’aggiunta della levodopa.
Si può quindi affermare che i preparati farmacologici a rilascio prolungato sono migliori dei loro progenitori per maneggevolezza e superiore efficacia a parità di dose.
L’altro aspetto importante è che concentrandosi l’assunzione del farmaco in una unica somministrazione, si riduce il numero di compresse da assumere durante la giornata e ciò migliora l’aderenza alla terapia da parte dei pazienti.
Le stesse considerazioni fatte per i dopamino-agonisti ritardo per via orale valgono sostanzialmente anche per i dopa-minoagonisti (lisuride e rotigotina) rilasciati per via transdermica, ossia tramite dei cerotti che si applicano sulla cute. Il cerotto consente una liberazione costante del principio attivo nelle 24 ore.
Purtroppo l’impiego del cerotto è limitato da non rare reazioni allergiche cutanee, ma è co-munque una risorsa indispensabile per i pazienti che non possono assumere neanche temporaneamente preparati per via orale. La lisuride cerotto dovrebbe essere disponibile in commercio dal prossimo anno.

PRAMIPEXOLO A RILASCIO PROLUNGATO

Il pramipexolo (Mirapexin) nella nuova formulazione in compresse a rilascio prolungato si assume con somministrazione unica giornaliera per il trattamento della malattia di Parkinson di stadio iniziale e avanzato. Studi clinici hanno dimostrano che la formulazione ha un profilo di efficacia e di sicurezza paragonabile alla formulazione in compressa a rilascio immediato con tre somministrazioni giornaliere. Oltre ai risultati degli studi clinici che confermano gli elevati benefici terapeutici della nuova formulazione nella comoda somministrazione unica giornaliera, i risultati di un ulteriore studio dimostrano anche che i pazienti in terapia con pramipexolo nella formulazione a rilascio immediato possono passare facilmente da un giorno all’altro a pramipexolo nella formulazione in compressa a rilascio prolungato, mantenendo lo stesso dosaggio giornaliero.
I dati dimostrano che pramipexolo compressa a rilascio prolungato implica minori variazioni di concentrazione plasmatica nell’arco delle 24 ore rispetto alla compressa a rilascio immediato con somministrazione tre volte al giorno: anche questo è un elemento importante per il medico nella valutazione della migliore opzione terapeutica per il proprio paziente. La maggior parte dei malati di Parkinson ogni giorno assume molti farmaci diversi per gestire i sintomi del Parkinson e delle altre patologie concomitanti.
I pazienti e chi li cura saranno lieti di poter ridurre il numero di compresse senza dover rinunciare all’efficacia della terapia. Il pramipexolo a rilascio prolungato consente quindi un regime di somministrazione semplificato con una sola com-pressa giornaliera e ciò aiuta il paziente a un migliore rispetto della terapia.

I FARMACI DOPAMINOAGONISTI

La dimostrazione dell’efficacia antiparkinsoniana dell’apomorfina precede largamente quella della levodopa, ma questo prototipo dei dopaminoagonisti trovò impiego per lungo tempo soltanto come emetico* per la sua eccezionale capacità di indurre nausea e vomito per dosi analoghe alla dose/soglia antiparkinsoniana di 2 milligrammi per via sottocutanea.
Nel 1974, in piena era levodopa, Calne et coll. dimostravano l’attività antiparkinsoniana della bromocriptina (Parlodel) e, negli anni seguenti, sono stati testati clinicamente nuovi dopaminoagonisti di maggiore efficacia.
Questa classe di farmaci è stata sviluppata, inizialmente, per il trattamento della malattia di Parkinson avanzata come aggiunta (add on) e sostituzione parziale della levodopa stessa (30% circa della dose giornaliera), con il risultato di un contemporaneo miglioramento delle fluttuazioni motorie e delle discinesie.
In epoca del tutto recente alcuni dopaminoagonisti sono stati valutati come terapia iniziale in alternativa alla levodopa, evidenziando complessivamente una maggiore frequenza di effetti collaterali dopaminergici periferici e centrali ed una efficacia lievemente inferiore, rispetto alla levodopa, almeno per i primi 2-5 anni di malattia; tuttavia, la frequenza e la gravità di fluttuazioni/discinesie nei pazienti trattati con dopaminoagonisti in monoterapia o in associazione con basse dosi di levodopa è inferiore rispetto alla monoterapia con levodopa.

EFFETTI COLLATERALI DEI DOPAMINOAGONISTI ERGOLINICI * NOPAR, CABASER E PARLODEL

E’ noto da tempo che i dopaminoagonisti ergolinici*, quali bromocriptina (Parlodel), pergolide (Nopar) e cabergolina (Cabaser), possono causare una degenerazione fibrotica di alcuni tessuti con possibili gravi conseguenze. I casi segnalati fino a poco tempo fa riguardavano per lo più il polmone, mentre per i dopaminoagonisti non ergolinici*, quali ropinirolo (Requip) e pramipexolo (Mirapexin), questo specifico effetto collaterale non è segnalato.
Negli ultimi anni sono stati riportati casi di degenerazione fibrotica delle valvole cardiache (un ispessimento delle valvole cardiache- valvulopatie cardiache) in pazienti che assumevano pergolide (Nopar), cabergolina (Cabaser) e anche bromocriptina (Parlodel).
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato una nota in data 20 dicembre 2004 in cui si afferma che la pergolide deve essere considerata un dopaminoagonista di seconda scelta, da utilizzare dopo che sia stato impiegato senza successo un farmaco non ergolinico e solo dopo aver effettuato un ecocardiogramma.
Chi assume questi farmaci è bene che chieda al suo medico la prescrizione di una ecografia cardiaca. Potrà continuare ad assumerli se è tutto normale. Tuttavia, successivamente,  si consiglia di effettuare controlli ecografici almeno ogni sei mesi.
In caso contrario, il farmaco dovrà essere sostituito per permettere alle lesioni di regredire.

MODALITA’ D’USO ED EFFETTI COLLATERALI
DEI DOPAMINOAGONISTI

Tutti i dopaminoagonisti producono uno spettro di effetti collaterali mediati dalla stimolazione dei recettori dopaminergici sia a livello periferico (nausea, vomito, ipotensione ortostatica) che centrale (sonnolenza, sogni vividi ed allucinazioni). D’altra parte, i dopaminoagonisti presentano assente o minima propensione a provocare discinesie e distonie (almeno in pazienti mai esposti alla levodopa). La possibile insorgenza di effetti collaterali periferici precoci impone la necessità di iniziare la terapia con basse dosi di dopaminoagonista e di aumentarne gradualmente il dosaggio.

DOMPERIDONE (MOTILIUM, PERIDON)

La co-somministrazione di domperidone (Motilium, Peridon), un selettivo antagonista dei recettori periferici D2, sprovvisto di attività centrale in vivo per la sua incapacità di passare la barriera ematoencefalica, è in grado di ridurre notevolmente gli effetti collaterali periferici e viene routinariamente impiegato, almeno nei primi mesi di terapia.
Oltre a possedere un effetto antiemetico per diretta azione sul centro del vomito, il domperidone stimola lo svuotamento gastrico ed è in grado di aumentare lievemente la pressione arteriosa.
Questo farmaco trova quindi un’estesa applicazione nel trattamento della malattia di Parkinson, sia come antagonista degli effetti periferici dopaminergici della levodopa, soprattutto in associazione con i dopaminoagonisti, che per l’ipotensione ortostatica.
La co-somministrazione del domperidone con i dopaminoagonisti, introdotta nel 1979, dovrebbe essere considerata alla stessa stregua di quella di levodopa/carbidopa e di levodopa/benserazide, almeno nelle fasi iniziali del trattamento.
Questa terapia consente, infatti, di raggiungere più rapidamente la dose efficace del dopaminoagonista con minori effetti collaterali e rischi per il paziente.
Generalmente 4-6 giorni di trattamento con domperidone 60 mg/die, ripartiti in tre dosi, precedono l’inizio della terapia con i dopaminoagonisti; una volta iniziata la somministrazione del dopaminoagonista, in caso di effetti collaterali dopaminergici, è possibile aumentare la dose giornaliera di domperidone a 90 mg/die. Raggiunta la dose efficace del dopaminoagonista, dopo 1-2 mesi la somministrazione di domperidone può essere progressivamente ridotta fino alla sospensione totale: soltanto pochi pazienti hanno generalmente la necessità di continuare la terapia con domperidone/dopaminoagonista per un periodo superiore a 3-6 mesi.

ALTRI EFFETTI COLLATERALI

I dopaminoagonisti presentano anche altri effetti collaterali quali edemi agli arti inferiori ed eritromelalgia*; molto rare, ma potenzialmente gravi, sono le sindromi fibrotiche a localizzazione cardiopolmonare e retroperitoneale, che iniziano con un versamento delle sierose e che sono provocate quasi esclusivamente dai dopaminoagonisti derivati ergolinici*.
Benché fosse da tempo ben nota la capacità dei dopaminoagonisti e della levodopa di indurre sonnolenza e sedazione, solo da pochi anni è stata evidenziata la non frequente possibilità che la terapia dopaminergica possa indurre attacchi di sonno (episodi di sonnolenza irresistibile che compaiono senza alcun preavviso o con prodromi* modesti e tali da non consentire efficaci contromisure; generalmente il paziente non conserva memoria degli eventi immediatamente precedenti il colpo di sonno), talora alla guida con conseguente rischio di incidenti stradali.
L’osservazione iniziale è stata effettuata in uno studio comprendente 8 pazienti, 7 dei quali in terapia con pramipexolo (Mirapexin) ed uno con ropinirolo (Requip); osservazioni successive, fino alla metà del 2001, sono state raccolte in un recente review*, tali osservazioni coinvolgono un numero complessivo di 96 pazienti con una distribuzione per trattamento (38 ropinirolo, 32 pramipexolo, 13 bromocriptina, 23 lisuride o piribedil*, 5 pergolide, 2 apomorfina, 1 cabergolina, 8 levodopa in monoterapia) che autorizza a ipotizzare un effetto generale della terapia dopaminergica.
L’EMEA, agenzia europea per la valutazione dei farmaci, si è ufficialmente pronunciata sul problema con una nota del 28 febbraio 2002 (CPMP/578/02), sostenendo che almeno apparentemente gli attacchi di sonno sono stati più frequentemente riportati con pramipexolo e ropinirolo.
Alcuni studi prospettici hanno valutato mediante questionario e/o la scala di Epworth la sonnolenza diurna e la presenza di eventuali attacchi di sonno in ampi gruppi di pazienti effettuando controlli per un totale di 1906 parkinsoniani.
Costante, in questi studi, il reperto di una eccessiva sonnolenza diurna nei parkinsoniani rispetto ai controlli, apparentemente indipendente dal tipo di trattamento dopaminergico.
E’ stata tuttavia rilevata una certa variabilità nella prevalenza di attacchi di sonno nei vari studi (da 3.8% a 30.5%).
Secondo l’ipotesi prevalente, la malattia per sé, in associazione alla terapia dopaminergica, determinerebbe un’alterazione della struttura del sonno notturno con conseguente sonnolenza diurna e talora attacchi di sonno; altre ipotesi attribuiscono alla malattia la responsabilità prevalente dei disturbi del sonno e della vigilanza.
Al di là della completa comprensione del fenomeno, è certo che i dati riportati rendono necessaria almeno un’indagine anamnestica* sulla presenza o meno di sonnolenza diurna o di veri e propri colpi di sonno nei pazienti con più lunga storia di malattia: l’entità del disturbo detterà le scelte diagnostiche (poligrafia) e terapeutiche successive (riduzione della dose, sostituzione del dopaminoagonista).

EFFICACIA COMPARATIVA DEI DOPAMINOAGONISTI

A tutt’oggi non esistono studi comparativi sull’efficacia terapeutica dei dopaminoagonisti di più recente introduzione: pergolide (Nopar), ropinirolo (Requip), pramipexolo (Mirapexin), e cabergolina (Cabaser), che sono stati generalmente esaminati confrontandoli con la bromocriptina (Parlodel), rispetto alla quale mostrano una maggiore efficacia, sia in fase iniziale che in fase avanzata.
La sostituzione di un dopaminoagonista con un altro agonista, talora necessaria per mancanza d’efficacia o per insorgenza di effetti collaterali, può essere eseguita con modalità temporali diverse (sostituzione immediata o lenta), tenendo conto di valori di equivalenza ricavati talora indirettamente dalla letteratura, Un unico studio, designato a questo scopo, ha evidenziato l’assoluta sicurezza della sostituzione immediata (1 giorno) rispetto a quella lenta (8 settimane) per il pramipexolo rispetto alla bromocriptina o pergolide.

DOSI EQUIVALENTI DI DOPAMINOAGONISTI

DOPAMINOAGONISTI

Apomorfina
Bromocriptina
Cabergolina
Pergolide
Pramipexolo
Ropinirolo

DOSI EQUIVALENTI (MG)

2
10
1,5-2
1
1
5

BROMOCRIPTINA (PARLODEL)

ATTENZIONE

Negli ultimi anni sono stati riportati casi di degenerazione fibrotica delle valvole cardiache (valvulopatie cardiache) in pazienti che assumevano pergolide (Nopar), cabergolina (Cabaser) e anche bromocriptina (Parlodel).
Chi assume questi farmaci è bene che chieda al suo medico la prescrizione di una ecografia cardiaca. Se è tutto normale potrà continuare ad assumerli.
Tuttavia, si consiglia di effettuare controlli ecografici almeno semestralmente.
In caso contrario, il farmaco dovrà essere sostituito per permettere alle lesioni di regredire.

La bromocriptina è un derivato ergot, agonista D2, parziale antagonista D1, emivita plasmatica 6 ore e biodisponibilità 8%.
Studi in monoterapia nella malattia iniziale
Due strategie sono state confrontate nel tempo: l’impiego di basse dosi (10-30 mg/die) con incremento lento del dosaggio che prevedeva una dose di partenza di 1 mg/die, e quello di dosi elevate (36-50 mg) con incremento rapido e contemporaneamente impiego di domperidone per ridurre l’effetto emetico. La strategia ad alto dosaggio si è dimostrata più efficace rispetto a quella a basso dosaggio, in relazione alla maggiore ritenzione dei pazienti al follow-up a 3-5 anni.
Studi in associazione alla levodopa nella malattia avanzata
Oltre a numerosi studi in aperto, alcuni studi controllati o randomizzati* hanno valutato la bromocriptina rispetto alla pergolide, ropinirolo, lisuride, cabergolina e tolcapone. L’efficacia è risultata sovrapponibile o minore per la bromocriptina.
Studi sull’associazione precoce
In questi studi, generalmente in aperto, la levodopa veniva aggiunta alla bromocriptina dopo un periodo variabile (in genere di pochi mesi) di monoterapia con bromocriptina. I dati ottenuti indicano una buona efficacia con ridotta incidenza di discinesie/fluttuazioni. Gli effetti collaterali osservati nei vari studi sono quelli di tipo dopaminergico centrali (psicosi) e periferici (emesi, edema agli arti inferiori, ipotensione ortostatica); molto rari e riportati come case report, fibrosi retroperitoneale e versamento pleurico o pericardico. EFFICACIA DELLA BROMOCRIPTINA:
Efficace nella malattia avanzata in associazione alla levodopa; probabilmente efficace in monoterapia nella malattia iniziale.
PREPARATI COMMERCIALI:
Parlodel 2,5 mg cps (Novartis Farma)
Parlodel 5 mg cps (Novartis Farma)
Parlodel 10 mg cps (Novartis Farma)
DOSAGGIO: dose media efficace 15-39 mg/die (o più).

CABERGOLINA (CABASER)

ATTENZIONE

Negli ultimi anni sono stati riportati casi di degenerazione fibrotica delle valvole cardiache (valvulopatie cardiache) in pazienti che assumevano pergolide (Nopar), cabergolina (Cabaser) e anche bromocriptina (Parlodel).
Chi assume questi farmaci è bene che chieda al suo medico la prescrizione di una ecografia cardiaca. Se è tutto normale potrà continuare ad assumerli. Tuttavia, si consiglia di effettuare controlli ecografici almeno semestralmente. In caso contrario, il farmaco dovrà essere sostituito per permettere alle lesioni di regredire.

La cabergolina è un derivato ergot, agonista D1/D2, emivita plasmatica 63/68 ore, biodisponibilità 60%. Studi in monoterapia nella malattia iniziale  
Uno studio in doppio cieco e su larga scala della durata di cinque anni, pubblicato come interim ad 1 anno e in forma preliminare con i dati definitivi a 5 anni, ha confermato l’efficacia e la tollerabilità della cabergolina alla dose massima di 4 mg/die rispetto alla levodopa alla dose massima di 600 mg/die.
Dopo 5 anni il 64% dei pazienti trattati inizialmente con cabergolina avevano necessità di aggiunta di levodopa, mentre tale percentuale si riduceva al 47% nel gruppo randomizzato alla monoterapia iniziale con levodopa.
La dose media di levodopa a fine studio era di 431 mg/die nel gruppo cabergolina e 783 mg/die nel gruppo di levopoda.
Mentre nel corso del primo anno il miglioramento dello score motorio era sovrapponibile nei due gruppi, a cinque anni il gruppo trattato con cabergolina mostrava un miglioramento motorio inferiore ma nel contempo una minore frequenza di complicanze motorie valutate come fluttuazioni o discinesie, rispetto al gruppo in monoterapia con levodopa.
Studi in associazione alla levodopa nella malattia avanzata
Sono stati pubblicati due studi controllati rispetto al placebo, uno a breve termine e su di un gruppo di 37 pazienti mostrava a favore di cabergolina una riduzione significativa della durata dell’off*, l’altro a medio termine (6 mesi) e su un gruppo di 188 pazienti, una riduzione della dose di levodopa ed un aumento del tempo in on* oltre ad un miglioramento della parte II e III della UPDRS*.
Un unico studio controllato ha valutato l’efficacia comparativa di cabergolina rispetto a bromocriptina in 48 pazienti con fluttuazioni e discinesie e con un follow up medio di 9 mesi; nessuna differenza significativa emergeva fra i due farmaci relativamente ad efficacia e a tollerabilità.
EFFICACIA DELLA CABERGOLINA:
Efficace nella malattia iniziale in monoterapia e nella fase avanzata in associazione alla levodopa.
PREPARATI COMMERCIALI:
Cabaser  1 mg cpr (Pharmacia &Upjohn)
Cabaser  2 mg cpr (Pharmacia &Upjohn)
DOSAGGIO:
2-6 mg/die (dose media efficace 4 mg/die).

LISURIDE (DOPERGIN)

La lisuride è un derivato ergot, agonista D1/D2, emivita plasmatica 1-7 ore, biodisponibilità 20%.
Pochi studi in aperto suggeriscono l’efficacia in monoterapia nei pazienti de-novo. Egualmente pochi, ma controllati e con risultati favorevoli di efficacia e tollerabilità, sono studi riguardanti la lisuride in associazione alla levodopa.
EFFICACIA DELLA LISURIDE:
Probabilmente efficace in monoterapia; efficace come add on.
PREPARATI COMMERCIALI:
Dopergin 0.2 mg cpr (Farmades)
Dopergin 0.5 mg cpr (Farmades)
Dopergin 1mg cpr (Farmades)
DOSAGGIO:
0,6-5 mg/die (dose media efficace 1-2 mg/die).

DIIDROERGOCRIPTINA (DAVERIUM)

La diidroergocriptina è un derivato ergot, emivita plasmatica 12 ore, biodisponibilità 20%. Pochi studi in aperto sia come monoterapia che come aggiunta alla levodopa. Un unico studio controllato della durata di 3 mesi ha valutato con risultati favorevoli l’efficacia della diidroergocriptina rispetto alla lisuride, come aggiunta a preesistente terapia con levodopa, in 68 pazienti con malattia avanzata. In un recente studio multicentrico controllato rispetto a placebo, della durata di 6 mesi, è stata evidenziata l’efficacia di tale farmaco anche in monoterapia in 123 parkinsoniani de-novo.
EFFICACIA DELLA DIIDROERGOCRIPTINA:
Probabilmente efficace sia in monoterapia, che come add on.
PREPARATI COMMERCIALI:
Daverium 20 mg cpr (Monsanto)
DOSAGGIO:
10-120 mg/die (dose media efficace 60 mg/die).

PERGOLIDE (NOPAR)

ATTENZIONE

Negli ultimi anni sono stati riportati casi di degenerazione fibrotica delle valvole cardiache (valvulopatie cardiache) in pazienti che assumevano pergolide (Nopar), cabergolina (Cabaser) e anche bromocriptina (Parlodel).
Per questo motivo, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato una nota del 20 dicembre 2004 in cui si affermava che la pergolide deve essere considerata un dopaminoagonista di seconda scelta, da utilizzare dopo che sia stato impiegato senza successo un dopaminoagonista non ergolinico (Requip, Mirapexin) e solo dopo aver effettuato un ecocardiogramma.
In particolare, le modifiche apportate al foglietto illustrativo del NOPAR sono sintetizzate nei punti seguenti:
* la pergolide deve essere utilizzata come farmaco di seconda scelta, dopo che sia stato usato senza successo un dopaminoagonista non derivato dall’ergot;
* la dose di pergolide non deve superare i 5 mg/die;
*pergolide è controindicata in tutti i pazienti con anamnesi positiva per fibrosi a carico di qualunque tessuto corporeo;
*prima d’iniziare un trattamento con pergolide è necessario effettuare un ecocar-diogramma e nel corso del trattamento deve essere effettuato un controllo ecocar-diografico periodico ( a 3-6 mesi dall’inizio del trattamento e successivamente ogni 6-12 mesi);
* se viene rilevata l’insorgenza d’ispessimento dei lembi valvolari, restrizione valvolare, restrizione-stenosi valvolare mista o l’insorgenza o peggioramento di un riflusso valvolare, pergolide deve essere sospesa;
* i benefici ottenibili dal trattamento devono essere regolarmente riconsiderati in funzione del rischio di reazioni fibrotiche e valvulopatia.

DESCRIZIONE DEL FARMACO (pergolide)
La pergolide è un derivato ergot, agonista D1/D2, emivita plasmatica 15-27 ore, biodisponibilità 20%.
Studi in monoterapia
Due studi pubblicati, uno in aperto randomizzato e l’altro controllato, hanno evidenziato efficacia a breve termine (6 mesi) rispetto alla levodopa e placebo rispettivamente. E’ stato pubblicato solo come abstract uno studio a lungo termine (3 anni) in cui pergolide è stato comparato con levodopa, con risultati di efficacia e di ritenzione al termine dello studio del tutto sovrapponibili.
Studi in associazione alla levodopa nella malattia avanzata
La pergolide presenta il maggior numero di studi controllati in questo tipo di strategia; per dosi medie di 3 mg/die la levodopa può essere ridotta del 35% circa, con miglioramento clinico del 30%. In uno studio in aperto Jankovic ha indicato una persistenza del miglioramento a 2 anni. Gli effetti collaterali sono di tipo dopaminergico centrale e periferico; rari i casi di fibrosi retroperitoneale e pleuropericardica.
EFFICACIA DELLA PERGOLIDE:
Efficace nella malattia iniziale in monoterapia e nella malattia avanzata in associazione alla levodopa.
PREPARATI COMMERCIALI:
Nopar  0.05 mg cpr (Eli Lilly)
Nopar  0.25 mg cpr (Eli Lilly)
Nopar  1 mg cpr (Eli Lilly)
DOSAGGIO:
1,5-4,5 mg/die (dose media efficace 3 mg/die).

ROPINIROLO (REQUIP)

Il ropinirolo è un dopaminoagonista non ergolinico, agonista D2 (D3 preferring), emivita plasmatica 3-10 ore, biodisponibilità 50%.
E’ stato studiato in modo controllato e su larga scala in pazienti de-novo ed in pazienti già in trattamento con levodopa con risultati favorevoli.
Un’analisi più approfondita merita uno studio di particolare rilievo su pazienti de novo a lungo termine (5 anni).
Sono stati randomizzati 268 pazienti, 179 trattati con ropinirolo e 89 con levodopa; la dose massima giornaliera consentita era di 24 mg per ropinirolo e 1200 mg per levodopa.
In caso di necessità, i pazienti di entrambi i gruppi potevano ricevere come farmaco di soccorso levodopa in aperto.
L’obiettivo primario dello studio consisteva in una valutazione dell’incidenza di discinesie nei due gruppi di trattamento, nell’ipotesi di una ridotta incidenza nel gruppo trattato con ropinirolo.
La ritenzione, nello studio a 5 anni, è risultata sovrapponibile nei due gruppi terapeutici 47% per ropinirolo e 51% per levodopa.
Dei pazienti del gruppo ropinirolo che hanno portato a termine lo studio (85 pazienti su 179) 29 (pari al 16%) hanno assunto soltanto ropinirolo e 56 (31%) levodopa di soccorso; nel gruppo levodopa dei pazienti che hanno portato a termine lo studio (45 su 89), 29 (32%) hanno assunto levodopa di soccorso, che invece è risultata necessaria per 16 (17%) pazienti.
La dose media giornaliera di ropinirolo a fine studio era di 16.5 mg, quella di levodopa di soccorso di 427 mg, infine la dose di levodopa (incluso quella di soccorso) nel gruppo di levodopa era di 753 mg.
Le discinesie si sono manifestate nel 20% (36/177) dei pazienti del gruppo ropinirolo e nel 45% (40/88) del gruppo levodopa.
L’efficacia antiparkinsoniana, misurata con la UPDRS (parte motoria), è risultata pari a 4.5 punti e favorevole per la levodopa, mentre la UPDRS (parte attività quotidiane) non ha rilevato differenze significative fra i due gruppi.
Non si sono evidenziate differenze significative nella comparsa delle fluttuazioni di tipo wearing off fra i due gruppi, come pure per gli effetti collaterali (era consentito domperidone) e per le sospensioni dallo studio dovute ad effetti collaterali (27% per ropinirolo rispetto alla levodopa).
Pertanto, l’impiego precoce del ropinirolo in monoterapia con l’eventuale aggiunta di somministrazioni di levodopa a basso dosaggio riduce la frequenza e l’intensità delle discinesie, seppure a spese di un miglioramento lievemente inferiore dei sintomi parkinsoniani.
EFFICACIA DEL ROPINIROLO:
Efficace in monoterapia nella malattia iniziale e in associazione alla levodopa nella malattia avanzata.
PREPARATI COMMERCIALI:
Requip 0.25 mg cpr (Glaxo Smithkline)
Requip 0.5 mg cpr (Glaxo Smithkline)
Requip 1 mg cpr (Glaxo Smithkline)
Requip 2 mg cpr (Glaxo Smithkline)
Requip 5 mg cpr (Glaxo Smithkline)
DOSAGGIO:
3-9 mg/die (dose massima 24 mg/die).

ROPINIROLO COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO
UNA COMPRESSA AL POSTO DI TRE

La formulazione di Ropinirolo a rilascio prolungato è disponibile in tre confezioni da 28 compresse aventi diverso dosaggio: 2 mg,  4 mg e  8 mg.
Il farmaco è in fascia A ovvero è a completo carico del Servizio Sanitario Nazionale.  
Ropinirolo è un dopaminoagonista non ergolinico che è disponibile dal 1997 in Italia in compresse a rilascio immediato, da assumere generalmente tre volte al giorno.
La  formulazione di Ropinirolo a rilascio prolungato, oltre al vantaggio della singola somministrazione giornaliera, assicura un livello costante del principio attivo nel sangue, associato a un migliore controllo  dei sintomi motori per 24 ore.
Evita le brusche variazioni dei livelli nel sangue dopo l’assunzione per via orale che possono essere responsabili di complicazioni motorie: i picchi possono causare movimenti involontari e le valli (calo dei livelli prima della assunzione successiva) possono essere associate ad episodi di blocco motorio.
Il controllo prolungato è utile soprattutto al mattino presto, quando il malato può svegliarsi “bloccato”.
La formulazione di ropinirolo a rilascio prolungato può essere assunta sia da sola che in associazione alla levodopa, sia con che senza cibo.

PRAMIPEXOLO (MIRAPEXIN)

Il pramipexolo è un dopaminoagonista non ergolinico, agonista D2 (D3 preferring), emivita plasmatica 8-12 ore, biodisponibilità 90%, prevalentemente eliminazione renale.
Tre studi della durata di 9, 11 e 31 settimane hanno valutato questo farmaco rispetto a placebo nei pazienti de novo, tutti con risultati favorevoli in termini di efficacia e di tollerabilità.
Uno studio a lungo termine (2 anni) in confronto a levodopa ha dimostrato risultati di efficacia sovrapponibili, ma una significativa riduzione delle complicanze motorie con pramipexolo rispetto alla levodopa.
Tre studi controllati, 2 in confronto a placebo e uno in confronto a bromocriptina, hanno valutato l’efficacia del pramipexolo in associazione alla levodopa con risultati favorevoli.
Uno studio controllato suggerisce un’efficacia particolare di pramipexolo nel tremore resistente alla levodopa.
EFFICACIA DEL PRAMIPEXOLO:
Efficace in monoterapia nella malattia iniziale e in associazione alla levodopa nella malattia avanzata.
PREPARATI COMMERCIALI:
Mirapexin 0,18 mg cpr (pari a pramipexolo: 0,25 mg) (Pharmacia & Upjohn)
Mirapexin 0,7 mg cpr (pari a pramipexolo: 1 mg) (Pharmacia & Upjohn)
DOSAGGIO:
1,05-3,3 mg/die (pari a pramipexolo: 0,375-4,5 mg/die). In caso di ridotta funzionalità renale si consigliano dosi inferiori

APOMORFINA (APOFIN)

L’apomorfina è il primo dopaminoagonista usato nella malattia di Parkinson, ha un’emivita breve di 20-40 minuti dopo somministrazione sottocutanea ed è un potente agonista dei recettori D1 e D2.
L’apomorfina è stata studiata in serie retrospettive nella malattia avanzata, sia come somministrazione estemporanea sottocute, per ridurre la durata dell’off o mitigare la distonia off, sia con somministrazione continua mediante pompa da infusione sottocutanea.
Un recente studio in doppio cieco randomizzato ha confermato l’efficacia dell’apomorfina in bolo a dosaggi variabili da 5 a 6 mg in pazienti che mantengono una buona risposta alla levodopa per gran parte della giornata e che presentano off imprevedibili o drug resistant off (soprattutto nel periodo post prandiale) che possono ripetersi più volte nel corso della giornata.
Per quanto riguarda l’infusione continua, i trial clinici eseguiti hanno dimostrato una riduzione della percentuale di ore in off intorno al 60% e una riduzione del dosaggio di levodopa intorno al 40%.
Uno di questi studi enfatizza la possibilità di una sostituzione quasi totale della levodopa con apomorfina, che avrebbe come conseguenza una marcata riduzione delle discinesie e dell’off.
Sono stati trattati con apomorfina, in infusione continua sottocutanea in monoterapia o con dosi di 100-200 mg/die di levodopa, 19 pazienti con gravi fluttuazioni motorie imprevedibili per un tempo minimo medio di 2.7 anni, con una riduzione del 65% nella gravità e dell’85% nella durata delle discinesie e una concomitante riduzione del 25% dei periodi off.
Le indicazioni all’infusione continua con apomorfina riguardano pazienti con malattia di Parkinson idiopatica, che manifestano fluttuazioni motorie e/o discinesie difficilmente controllabili dai diversi schemi terapeutici.
Si tratta di pazienti che presentano in genere soglie basse per le discinesie e soglie elevate per il raggiungimento dello stato on e che pertanto traggono il massimo giovamento dalla stimolazione dopaminergica continua.
E’ necessario che i pazienti siano particolarmente motivati a sottoporsi alla terapia ed abbiano un buon supporto familiare esterno.
Non dovranno essere considerati per questo tipo di approccio terapeutico pazienti con insufficienza respiratoria, cardiaca, epatica, renale, pazienti con grave aritmia cardiaca, con età biologica molto avanzata, con grave psicosi dopaminergica, con problemi cognitivi e con ipotensione ortostatica.
Un primo controllo terapeutico include premedicazione con domperidone (60 mg/die) a partire dai 3 giorni precedenti l’inizio dell’infusione e la sospensione di tutti i farmaci antiparkinsoniani 12 ore prima di avviare l’infusione con 1 mg/ora di apomorfina, dose che dovrà essere successivamente incrementata di 1 mg/ora ogni 4 ore, sino al raggiungimento dello stato di on.
Occorre aggiungere successivamente, se necessario, levodopa, dapprima al mattino ed al pomeriggio, sino a 4-5 dosi al dì.
I dosaggi medi di apomorfina da somministrare si assestano in genere intorno ai 4-8 mg/ora; è consigliabile non superare globalmente il dosaggio di 100 mg nelle 24 ore. In genere, l’infusione viene sospesa durante le ore del sonno notturno.
Un altro schema prevede la sospensione di tutti i farmaci antiparkinsoniani, ad eccezione della levodopa, 12 ore prima dell’inizio dell’infusione.
Si consiglia di iniziare con 1 mg/ora e di incrementare successivamente il dosaggio con le stesse modalità del precedente protocollo, riducendo nel contempo progressivamente il dosaggio di levodopa, giorno per giorno, sino al raggiungimento del dosaggio minimo efficace.
Mettendo a confronto i 2 protocolli, si può affermare che il primo è più agevole e rapido, ma causa maggiore stress al paziente per la brusca interruzione del trattamento con levodopa, mentre il secondo è più complesso e lento, ma induce minore stress, evitando prolungati periodi di off.
I noduli sottocutanei (trattabili con pomate al cortisone), priapismo (erezione prolungata e spesso dolorosa senza eiaculazione) e rarissimi episodi di anemia emolitica rappresentano gli effetti collaterali più segnalati. Per l’anemia emolitica è consigliabile eseguire un test di Coombs in fase di screening e, successivamente, ogni 6 mesi.
EFFICACIA DELL’APOMORFINA:
Probabilmente efficace nella malattia avanzata.
PREPARATI COMMERCIALI:
Apofin Stylo 3 ml 1% fl sc (penject) (Chiesi Farmaceutici)
Apofin sottocute 5 ml 1% fl (Chiesi Farmaceutici)
DOSAGGIO:
Per infusione continua sc 1-7 mg/ora per 12 ore (dose comunque da individualizzare). Penject: dose aggiuntiva al bisogno di 2-6 mg.

AMANTADINA (MANTADAN)

Nel 1969 Schwab osservò un paziente parkinsoniano migliorato a seguito di una prescrizione come antinfluenzale di 200 mg/die di amantadina.
Questa singola osservazione è stata in seguito confermata da molteplici studi. In seguito a somministrazione orale, l’amantadina mostra un picco d’assorbimento dopo 2-6 ore, l’emivita plasmatica è quasi di 24 ore e l’eliminazione è prevalentemente renale.
Numerosi studi in aperto e alcuni controllati con amantadina in monoterapia in confronto a placebo hanno mostrato un miglioramento di circa il 30% dei pazienti nella malattia iniziale.
Uno studio in aperto in pazienti con fluttuazioni motorie aveva mostrato una certa efficacia che tendeva a scomparire nel giro di un anno.
Più recentemente studi controllati a breve (2 settimane) ed a lungo termine (1 anno) hanno dimostrato un netto effetto antidiscinetico del farmaco.
Gli effetti collaterali più frequenti sono livaedo reticularis, edema agli arti inferiori, insonnia, xerostomia e raramente psicosi.
Un unico studio retrospettivo su di una ampia popolazione di pazienti ha evidenziato una aumentata sopravvivenza nel gruppo trattato con amantadina.
EFFICACIA DELL’AMANTADINA:
Probabilmente efficace nella malattia iniziale ed avanzata, efficace nelle discinesie da levodopa.
PREPARATI COMMERCIALI:
Mantadan 100 mg cpr (Boehringer Ingelheim)
DOSAGGIO:
200 mg/die.

FARMACI ANTICOLINERGICI

Gli anticolinergici sono stati i primi farmaci moderni impiegati nel trattamento della malattia di Parkinson ed i primi lavori sono stati pubblicati nel 1949.
Ordenstein, un allievo di Charcot, che nel 1867 aveva scoperto l’effetto antiparkinsoniano della tintura di Belladonna (Atropa belladonna), per primo aveva somministrato atropina ad alcuni pazienti, come terapia per la scialorrea.
Successivamente, vari preparati contenenti atropina (infusi, percolati, tinture) furono a lungo utilizzati fino alla sintesi dei vari anticolinergici: biperide, bornaprina, metixene, orfenadrina, prociclidina, triesifenidile sono ancora in commercio in Italia.
Il meccanismo di azione è quello di antagonismo muscorinico a livello degli interneuroni striatali; il blocco muscarinico si esercita anche a livello di altre aree nel sistema nervoso centrale (SNC) e sul sistema autonomo, con conseguenti effetti collaterali centrali (deterioramento cognitivo, abuso) e periferici (tachicardia, ritenzione, stipsi, xerostomia, deficit dell’accomodazione).
L’efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale su tremore e rigidità.
Nonostante il modesto beneficio, molti pazienti non tollerano la brusca sospensione degli anticolinergici e la sostituzione con farmaci dopaminergici e presentano un peggioramento marcato del parkinsonismo, sicuramente superiore al miglioramento generato dall’anticolinergico stesso e verosimilmente determinato da meccanismi di ipersensibilizzazione.  
EFFICACIA DEGLI ANTICOLINERGICI:
Probabilmente efficaci su tremore, rigidità, scialorrea.

PREPARATI COMMERCIALI:

Biperidene
Akineton 5 mg 1 ml fl im – ev (Ravizza)
Akineton R 4 mg cpr  (Ravizza)
Akineton 2 mg cpr  (Ravizza)
DOSAGGIO:
Akineton fl 10-20 mg/die,
Akineton R 2-8 mg/die,
Akineton 1-6 mg/die

Bornaprima
Sormodren 4 mg cpr (Ravizza)
DOSAGGIO:
6-12 mg/die

Metixene
Tremaril 5 mg cpr (Mdm)
DOSAGGIO:
20-60 mg/die

Orfenadrina
Disipal 40 mg 2 ml fl im  (Yamanouchi Pharma)
Disipal 50 mg conf.  (Yamanouchi Pharma)
DOSAGGIO:
Disipal fl 40-160 mg /die,
Disipal conf. 200-400 mg/die

Prociclidina
Kemadrin 5 mg. cpr (Glaxo-SmithKline)
DOSAGGIO:
fino a 60 mg /die (dose media 30 mg/die)

Triesifenidile
Artane 2 mg cpr (Wyeth Lederle)
DOSAGGIO:
6-10 mg /die.

DIZIONARIO

*Agonista: Fenomeno o sostanza che aiuta a raggiungere l’effetto ricercato, accrescendolo;

*Antagonista: Dicesi di qualsiasi sostanza, fattore, organo (muscolo, dente), fenomeno, la cui azione si oppone a quella di un altro/altra.

*Antagonismo muscorinico: per contrastare l’effetto muscarinico prodotto dall’eccitazione dei recettori muscarinici (varietà di recettore colinergico) che reagiscono all’azione dell’acetilcolina. L’effetto muscarinico è costituito da un’azione farmacodinamica analoga a quella della muscarina che rallenta il cuore, dilata le arteriole, abbassa la pressione arteriosa, fa contrarre l’intestino e i bronchi ed aumenta le secrezioni;

*Barriera ematoencefalica: Barriera protettiva che separa il sangue circolante dai neuroni. Alcuni farmaci non riescono ad attraversarla;

*Biodisponibilità: Possibilità per il principio attivo di un farmaco di essere assorbito in quantità sufficiente e abbastanza rapidamente da essere efficace;

*Derivati ergolinici: Farmaci derivanti dalla segale cornuta (in inglese ergot). Fungo parassita della segala;

*Emetico: Si dice di tutte le sostanze che provocano il vomito;

*Emivita plasmatica: durata media di efficacia di un farmaco nel sangue;

*Eritromelalgia: affezione caratterizzata da crisi di dolore accompagnata da gonfiore e arrossamento della cute, con sede nelle estremità ed in particolare nei piedi):

*Fluttuazioni motorie: Variazioni nel controllo delle performances motorie da parte della levodopa, dopo alcuni anni di trattamento;

*Indagine anamnestica: indicazioni fornite dal paziente stesso o dai suoi familiari riguardo all’esordio della malattia fino al momento della visita medica;

*Livaedo reticularis: marezzatura violacea o bluastra della cute a forma di reticolo, in genere a carico della cute degli arti, causata da alcuni parfaci

*off : periodo in cui si manifestano di nuovo i sintomi della malattia;

*on: periodo in cui migliorano i sintomi della malattia in quanto il farmaci funziona meglio;

*Prodromo: segno promonitore

*Piribedil: farmaco antiparkinson approvato in alcuni Paesi europei ma non i Italia;

*Randomizzazione: Ripartizione causale. Tale metodo viene utilizzato in particolare negli esperimenti terapeutici comparativi

*Review: Rassegna;

*Sierosa. Sottile membrana mesoteliale che tappezza le cavità toracica e addominale e il lato esterno degli organi che vi si trovano (pleura, peritoneo, pericardio);

*UPDRS: sigla della scala “Unified Parkinson’s Disease Rating Scale” di valutazione della capacità motoria, delle capacità mentali, delle attività della vita quotidiana e delle complicanze dovute alla terapia.

 

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