STUDI SULLA NEUROMELANINA PER BLOCCARE IL PARKINSON

RICERCATORE: LUIGI ZECCA
CHI SONO
Studio l’invecchiamento cerebrale e i meccanismi neurodegenerativi del Morbo di Parkinson. Ho 54 anni, una laurea in Chimica e una in Medicina e Chirurgia presso l’Università di Milano. Sono primo ricercatore e responsabile della sezione di ricerca sulle malattie Degenerative dell’Istituto di Tecnologie Biomediche del CNR.
CHE COSA HO SCOPERTO
Il comportamento della neuromelanina. Si tratta di una sostanza di colore scuro che in condizione di danno neuronale, per esempio nel caso del morbo di Parkinson, viene rilasciata e causa la formazione di sostanze tossiche che producono l’infiammazione e quindi la morte dei neuroni.
A loro volta, questi neuroni, morendo, rilasciano altra neuromelanina perpetuando all’infinito il micidiale processo degenerativo. Ma la neuromelanina svolge anche un’azione protettiva. Durante l’invecchiamento la sostanza si accumula nei neuroni, all’interno dei quali non provoca alcun danno, ma piuttosto un effetto protettivo.
PERCHE’ CI SERVIRA’
A bloccare, grazie ad alcune molecole, gli effetti dannosi della neuromelanina. La catena di eventi che porta alla morte cellulare inizia quando uno o più neuroni, a causa di uno stimolo tossico di tipo genetico-ambientale, muoiono liberando la neuromelanina che, una volta fuori dalla cellula, innesca il processo neurodegenerativo di cui abbiamo parlato. Grazie ai nuovi fondi concessi al CNR dalla Fondazione “Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research” e dalla “Parkinson’s Disease Foundation- National Parkinson Foundation”, stiamo cercando di riprodurre nel ratto questo processo infiammatorio cronico indotto dalla neuromelanina e che si verifica nel cervello di coloro che sono affetti da morbo di Parkinson. In questo modo sarà possibile studiare nuovi farmaci per bloccare questo processo neuroinfiammatorio, che in un momento successivo saranno sperimentati sui pazienti parkinsoniani.
                                                                                                   “La macchina del tempo”- novembre 2003
 

PER COMBATTERE LE DISCINESIE INDOTTE DA LEVODOPA

Un gruppo di ricercatori francesi dell’Istituto Inserm di Parigi, hanno dimostrato che un composto denominato BP897 è in grado di riprodurre l’effetto terapeutico della levodopa senza indurre discinesie in un modello animale di malattia di Parkinson. Il meccanismo di azione del composto consiste nella stimolazione parziale dei recettori dopaminergici di tipo 3 fino ad un livello sufficiente per fornire attività terapeutica, ma insufficiente per determinare una loro attivazione eccessiva associata ad effetti indesiderati quali le discinesie.
I ricercatori ora si propongono di iniziare ricerche con BP897 nell’uomo.

Notiziario n. 25 dell’Associazione Parkinson di Trento

CHIARITO IL MECCANISMO DELLA COREA DI HUNTINGTON

Svelato il “trucco” dell’huntingtina, la proteina che se difettosa, provoca la Corea di Huntington (malattia neurologica degenerativa, che porta ad un lento declino delle capacità psicofisiche). Il suo segreto sta nel bloccare alcune proteine (tra cui una chiamata Rest) che “spengono” un gene protettivo fondamentale, il Bdnf (Brain derived neutrophic factor). La scoperta equivale ad avere trovato un nuovo target farmacologico specifico da usare nella cura della malattia e d’altre patologie del sistema nervoso. Finanziata da Telethon, la ricerca è opera del gruppo coordinato da Elena Cattaneo del Dipartimento di Farmacologia dell’Università di Milano.

Il sole 24 ore- settembre 2003

 COREA DI HUNTINGTON SCOVATA LA PROTEINA KILLER

Rivelato il meccanismo della malattia rara di matrice genetica

Il primo lavoro che chiarisce gli aspetti fondamentali della malattia di Huntington, è stato pubblicato questo mese sulla prestigiosa rivista Nature Genetics. La ricerca, finanziata da Telethon, è stata svolta dal gruppo della professoressa Elena Cattaneo presso l’Università Statale di Milano. “Alla luce di questi nuovi risultati, ottenuti con una ricerca di base” afferma Cattaneo “è possibile oggi pensare a come progettare un farmaco per trattare efficacemente una malattia fino a questo momento ritenuta incurabile. Tanto lavoro va ancora fatto, ma il meccanismo è stato chiarito e per noi ora non è più come cercare di riparare una automobile senza sapere esattamente quale e dove sia l’ingranaggio rotto”.

La Corea di Huntington è una grave patologia genetica (ciascun figlio ha il 50% di rischio di ereditare il gene mutato) che porta alla morte dei neuroni responsabili del movimento (neuroni striati) e di quelli che presiedono alla sfera sociale ed emotiva (cellule dell’ippocampo): E’ una patologia rara (un caso su diecimila) e solo recentemente c’è stato un forte impulso alla ricerca di base, prodromo necessario per arrivare ad una terapia. Per anni, l’attenzione degli scienziati si è concentrata sulla proteina mutata, ritenuta fortemente tossica. E’ stato però necessario spostare il campo di ricerca sull’huntingtina sana per arrivare a chiarire i meccanismi fisiologici che provocano l’insorgenza della patologia.

“La proteina” spiega Elena Cattaneo “è espressa in tutte le cellule dell’organismo, ma quando è mutata provoca danni solo nel cervello e soprattutto nello striato, zona che controlla i movimenti. Nel 2000 abbiamo dimostrato che l’huntingtina sana agisce da proteina “salva-neuroni”. L’anno successivo abbiamo chiarito che la morte dei neuroni è dovuta ad un minore funzionamento della proteina e non alla tossicità dell’huntingtina mutata. Era diventato finalmente chiaro che il meccanismo d’azione della proteina consiste nel regolare la produzione di un fattore chimico, Brain Derived Neutrophic Factor (BDNF), fondamentale per la sopravvivenza dei neuroni striati”.

Questa scoperta ha aperto molteplici vie d’indagine, ma soprattutto ha acceso una speranza nei confronti di possibili terapie. Restava, però, da chiarire quale fosse l’esatto meccanismo. La nuova scoperta del laboratorio della professoressa Cattaneo ha dimostrato che la proteina normale stimola la produzione di BDNF interagendo con un “interruttore-bersaglio”, un frammento di DNA (55 paia di basi) che regola l’attività del gene.

La proteina mutata non è più in grado di accendere questa piccola porzione regolatoria e quindi il fattore neuronale non viene più prodotto.

A questa importante scoperta se ne è aggiunta una altra: il frammento di DNA (55 pb) che costituisce l’interruttore bersaglio regola con lo stesso meccanismo, non soltanto il BDNF, ma anche altri 20 geni neuronali (sinapsi e neurotrasmettitori), presenti anche in altre aree del cervello. Questo spiegherebbe perché i malati di Corea di Huntington presentano una sofferenza generale del sistema nervoso, anche se il processo degenerativo più grave è rappresentato dalla morte dei neuroni responsabili del movimento.

Il passo successivo sarà individuare un composto chimico capace di svolgere le funzioni dell’huntingtina e quindi di costituire il principio attivo di un nuovo farmaco. Un tempo questo processo avrebbe richiesto decenni, ma oggi le case farmaceutiche dispongono di milioni di composti chimici, anche ignoti, da testare e di sistemi di screening automatizzati capaci di analizzare un centinaio di sostanze a settimana.

“Questi studi sono molto costosi” conclude Cattaneo "ma spero che le aziende investano in questa ricerca anche se la Corea di Huntington è una malattia rara".
La Repubblica Salute- settembre 2003

UNA MOLECOLA CURA IL PARKINSON NEI TOPI

Un gruppo di ricercatori dell’Università Columbia di New York, ha dimostrato che somministrando a topi sofferenti di Parkinson una sostanza nota come D-beta-Hb si ottiene un miglioramento delle funzioni cerebrali e si riesce a ridurre i disturbi motori. D–beta-Hb è una molecola già utilizzata nella cura contro l’epilessia e la speranza dei ricercatori, guidati da Serge Przedborski, è che si possa dimostrare utile anche nel trattamento della patologia nell’uomo. I risultati sono stati pubblicati sul “Journal of clinical investigation”.
Il sole 24 ore- settembre 2003

PARKINSON: NEURONI CHE SI SPENGONO

La malattia di Parkinson è una patologia degenerativa del sistema nervoso, clinicamente definita dalla associazione di rigidità, tremore, rallentamento dei movimenti, in genere ad esordio asimmetrico e decorso progressivo. Sul piano neuropatologico è caratterizzata da una progressiva perdita dei neuroni della sostanza nera, un nucleo del tronco cerebrale formato da cellule pigmentate che producono dopamina, sostanza che esercita una importante azione sul controllo del movimento. Si tratta di una forma morbosa non rara, con un esordio in genere intorno ai 55-60 anni, anche se è possibile l’inizio più precoce o più tardivo. Si ritiene che in Italia circa 100.000 siano le persone affette da malattia di Parkinson. La causa della malattia non è nota, anche se è verosimile che sia dovuta a fattori genetici predisponenti associati a cause ambientali, non ancora pienamente identificate. Solo il 10% circa dei casi ha una storia familiare positiva per malattia di Parkinson e alcuni geni responsabili per queste forme morbose ad esordio precoce sono stati recentemente identificati.

La malattia si manifesta sul piano clinico con tremore a riposo, che tende a ridursi durante il movimento volontario, si accentua negli stati di ansia o con le emozioni o quando il soggetto si sente osservato, per scomparire completamente durante il sonno. Costante è la rigidità muscolare, che può interessare sia i muscoli assiali che i muscoli degli arti, con una prevalenza ai muscoli flessori, con un atteggiamento in lieve generale flessione. La motilità è ridotta e con lentezza vengono eseguiti tutti i movimenti, sia automatici che volontari. I sintomi, all’esordio, sono in genere asimmetrici, anche se con il passare degli anni tendono a generalizzare. In molti casi è presente anche una instabilità nel mantenimento di una corretta postura, in specie durante la marcia o il dietro-front, con conseguenti alterazioni dell’equilibrio e cadute a terra.

La diagnosi di malattia di Parkinson rimane una diagnosi clinica e vanno differenziate alcune forme morbose, che sono simili alla malattia di Parkinson, i Parkinsonismi sintomatici o i Parkinsonismi atipici, ma che si caratterizzano per la presenza di alcuni sintomi specifici e per le diverse alterazioni neuropatologiche e, soprattutto, per la mancata risposta alla terapia con levodopa, al contrario della vera malattia di Parkinson. Infatti, i malati rispondono bene alla levodopa per molto tempo. Dopo un periodo variabile, da alcuni a 10-15 anni, possono però comparire dei sintomi caratterizzati da fluttuazioni della attività motoria (on-off) o da improvvisa impossibilità d’iniziare o proseguire la deambulazione (freezing) o ancora dalla comparsa di movimenti involontari patologici (discinesie). Tali fenomeni sono dovuti in parte alla progressione della malattia, in parte ad effetti collaterali dovuti all’uso cronico della levodopa. Attualmente si tende a posticipare l’uso della levodopa, privilegiando, in una fase iniziale, i farmaci dopaminoagonisti (che agiscono direttamente sul recettore dopaminergico), che hanno una minore efficacia clinica ma anche minori effetti collaterali a lungo termine.

Di particolare interesse, negli ultimi anni, è stato lo sviluppo della terapia chirurgica con l’uso di elettrodi di stimolazione che vengono inseriti, con tecniche stereotassiche particolarmente precise e sofisticate, in aree precise dei nuclei profondi encefalici (in genere nel nucleo subtalamico), e che possono determinare un miglioramento significativo della sintomatologia. Tali tecniche di stimolazione cerebrale profonda (deep brain stimulation) trovano per ora indicazione in casi relativamente giovani, che presentano fluttuazioni motorie e movimenti involontari patologici non controllabili dalla terapia medica.

Dott. Giovanni Luigi Mancardi- Professore Straordinario di Neurologia- Università di Genova

La Repubblica- Salute settembre 2003

PARKINSON, UN GENE PER BLOCCARLO

Il primo test di una nuova, rivoluzionaria e già controversa terapia genica per il trattamento del morbo di Parkinson, è stato eseguito a New York da un gruppo della Cornell University, guidato da Michael Kaplitt. Volontario della sperimentazione, la prima al mondo di questo tipo, è un 55enne colpito dalla malattia. I ricercatori hanno iniettato nel cervello, tramite un piccolo foro, il gene che stimola la produzione del neurotrasmettitore GABA, trasportato da un virus parente di quello del raffreddore. Nel cervello sono state inserite 3,5 miliardi di particelle virali, ognuna con una copia del gene che dovrebbe ridurre i principali sintomi della malattia, come il tremore e i movimenti incontrollabili. Il test è in fase clinica 1 (mira solo ad assicurare che non insorgano danni alla salute) ed è stato autorizzato su 12 pazienti colpiti dal morbo in forma grave. Una serie di esperti lo giudica però troppo pericoloso: si teme che le particelle virali usate possano danneggiare il cervello e distruggere grandi quantità di neuroni. I primi esiti sulla sicurezza del trattamento si avranno tra due-tre mesi. La terapia, che mira a bloccare il processo di degenerazione delle cellule nervose innescato dal Parkinson e a fermare così una progressione finora ritenuta inesorabile, non sostituisce geni malati, ma si serve di un gene per resettare le cellule che si trovano nell’area del cervello che controlla i movimenti, rese iperattive dal morbo.

La Repubblica- Salute settembre 2003

LUCI E OMBRE DELLA TERAPIA GENICA

Il Parkinson sembra avere i giorni contati perché si rincorrono le notizie di nuove terapie: farmaci innovativi, nuove procedure chirurgiche, terapie geniche.
Il 18 agosto il Signor Klein, 55enne di New York, malato da oltre 10 anni e con i movimenti involontari e le fluttuazioni motorie tipiche delle fasi avanzate, ha deciso di essere il primo a sperimentare la terapia genica.
Una équipe neurochirurgica guidata dal Dott. Kaplitt della Cornell University-Presbyterian Hospital ha inettato nei due nuclei subtalamici del paziente circa tre bilioni di particelle virali, precisamente di adenovirus modificati e contenenti il gene per l’enzima GAD.
I neuroni infettati dal virus dovrebbero essere “transdotti”, cominciando a produrre una sostanza inibitoria il GABA: i nuclei subtalamici potrebbero cessare di stimolare i nuclei vicini, anzi li inibirebbero riducendo così i sintomi della malattia.
Ciò che oggi si ottiene posizionando due elettrodi che scaricano impulsi ad alta frequenza sui due subtalami s’otterrebbe con un’infezione virale che trasformerebbe i neuroni subtalamici in neuroni inibitori.
Il Signor Klein è il primo di dodici malati che si sottoporranno all’esperimento approvato dall’FDA.
Lo studio valuterà eventuali effetti negativi della procedura, ad esempio, lo sviluppo di encefalite virale e non la sua eventuale efficacia sul Parkinson.
Secondo il presidente della Società Internazionale del Parkinson “è un esperimento folle”; altri colleghi non sono stati così negativi, ma sicuramente molto critici.
Personalmente ritengo che sia uno studio innovativo ma avventuroso per mancanza di solide basi sperimentali nell’animale da laboratorio.
Si ripete un po’ la storia delle cellule staminali, potenzialmente in grado di rimpiazzare i neuroni dopaminergici la cui degenerazione è alla base della malattia: purtroppo non si riesce a controllare bene queste cellule che, iniettate a livello cerebrale, potrebbero moltiplicarsi in modo abnorme, come un vero e proprio tumore. Una nuova finestra si è comunque aperta, anche se i risultati pratici sono lontano.

PROF. UBALDO BONUCCELLI
Coordinatore Gruppo di Studio Parkinson della SIN-Centro Parkinson Osp. Versilia, Univ. di Pisa
La Repubblica- Salute settembre 2003

PARKINSON, VIA ALLA PRIMA CURA GENICA
Gli USA autorizzano la terapia genica sperimentale su dodici pazienti. Iniettate cellule per “corregge” il morbo di Parkinson. Dubbi tra i medici sulla durata degli effetti che possono venire indotti.

La terapia genica riparte. La strategia di cura che punta ad inserire nelle cellule del malato i geni che fanno produrre a queste ultime sostanze capaci di alleviare i disturbi, si rimette alla prova per una malattia difficile, il Parkinson.
Per questa patologia, che in Italia ha colpito 200 mila persone con circa 1.200 nuovi casi all’anno, si è tentato di tutto con alternato successo, fuorché la terapia genica. Si tratta, quindi, di una prima mondiale.
L’ESPERIMENTO
Due giorni fa a New York, Michael Kaplitt, neurochirurgo del New York-Presbyterian Hospital, attraverso un catetere del diametro di un capello ha inserito nel cervello di un uomo di 55 anni oltre tre miliardi di particelle di un virus (un adenovirus, per la precisione), particolari. Particolari perché modificate per farle diventare dei traghettatori: veicolano, infatti, un gene curativo detto Gad.
Questo ultimo, entrando nelle cellule cerebrali del malato, dovrebbero indurle a fabbricare un enzima che stimola la produzione  di un messaggero chimico (Gaba), capace di placare in certe aree al centro del cervello quella frenetica, patologica, attività responsabile dei disturbi. Si spera così di mitigare i tremori e la rigidità del movimento che rendono difficile la vita a chi, ancora giovane, viene colpito dal morbo di Parkinson (compare di solito sui cinquanta anni). Il nuovo trattamento è sperimentale, inserito in un protocollo di dodici tentativi appena approvato dalla Food and Drug Administration, l’ente sanitario di controllo americano.
I POTENZIALI RISCHI
La notizia ha suscitato non poco clamore nel mondo medico americano, estremamente prudente oggi sulla terapia genica dopo l’incidente che nel 1999 costò la vita a Jesse Gelsinger.
Il ragazzo, appena diciottenne, che soffriva di un raro deficit enzimatico del fegato, venne curato all’Università della Pennsylvania con un virus della stessa famiglia di quello utilizzato ora a New York, ma proprio questo ultimo scatenò nel suo organismo una reazione tossica mortale. “Ma si trattava di una dose molto alta del virus, iniettata in vena; - precisa Fulvio Mavilio, professore di biologia molecolare all’Università di Modena- da allora la Food and Drug Administration ha posto limitazioni all’impiego degli adenovirus: non si devono superare certe quantità. E l’esperimento in corso a New York è ampiamente sotto i limiti di sicurezza”.
Sta di fatto che l’équipe di Kaplitt ha tentato la terapia sull’uomo prima ancora di rendere noti i risultati degli studi preliminari sulle scimmie. “Nel topo, però, come nella scimmia- precisa Gianni Pezzoli, direttore del Centro Parkinson degli Istituti clinici di perfezionamento di Milano- non si riesce ad indurre artificialmente una malattia sovrapponibile al Parkinson e a renderla evolutiva come quella umana. Il modello animale, perciò, è di scarso aiuto. Per le probabilità di successo, il dubbio maggiore è sulla durata di un eventuale effetto curativo. Per avere un senso l’efficacia deve reggere nel tempo. Altrimenti oggi abbiamo a disposizione una valida alternativa, la stimolazione con elettrodi inseriti nel cervello collegati ad uno stimolatore impiantato vicino alla clavicola, che va ad agire sugli stessi mediatori cerebrali coinvolti nella terapia genica, E’ un trattamento che si fa da undici anni con buoni risultati. Sono più di 5 mila gli interventi realizzati finora in Europa; oltre 500 soltanto in Italia”.
IN ITALIA
I ricercatori statunitensi fanno sapere che ci vorranno almeno tre-quattro mesi prima di azzardare un pronostico. Ma sulla terapia genica, oltre al decesso del giovane Gelsinger, grava un altro incidente: l’anno scorso due degli undici bambini curati all’Ospedale Necker di Parigi per una carenza di difese immunitarie gravissima, si sono ammalati di tumore.
Il virus utilizzato come vettore era un retrovirus. Il Ministero della Salute che già nell’ottobre 2002 ne aveva sospeso l’impiego, nel giugno scorso con una ordinanza ha disposto che le sperimentazioni di terapia genica dove sono coinvolti retrovirus saranno consentite, caso per caso, valutando il rapporto tra rischi e benefici e solo qualora non esistano alternative terapeutiche.
Commenta Mavilio: “In Italia al momento attuale non sono in programma sperimentazioni che utilizzano virus diversi dai retrovirus; la situazione è, quindi, sostanzialmente ferma”.
                                                                           
                                                                                               Il Corriere della Sera- agosto 2003

SUA SANTITA’ LA PAPAIA

Per smentire le voci si è mosso persino il portavoce del Vaticano. E’ toccato a Joaquin Navarro Vals aprire i microfoni, da cui solitamente giungono alti richiami morali, per informare le migliaia di malati che chiamavano la Santa Sede: no, la papaia non c’entra niente con lo stato di salute di Giovanni Paolo II. Navarro Vals ha stigmatizzato che mette in giro certe voci perché, ha detto, “offrono false speranze ai malati”.
Non importa se in prima fila tra gli spargitori di voci c’è Luc Montagnier, il celebre scopritore del virus dell’Aids, che propone per mille mali, anche per battere la Sars, la sua papaia.
Per l’esattezza, papaia fermentata che, secondo lo scienziato, avrebbe proprietà quasi miracolose, grazie al “complesso mix di fattori che uniscono proprietà immuno stimolanti e antiossidanti”.
Un po’ imbarazzati dalla sortita del celebre collega, i medici ammettono che sì, magari un po’ di vitamine e antiossidanti- presenti nel frutto tropicale- possono essere d’aiuto.
Ancora più imbarazzante è però il fatto che Montagnier faccia da testimonial al sito Internet della Osato International, dove per 59 dollari si può ordinare una confezione di Immune Age, preparato a base di papaia fermentata.

L’ESPRESSO- GIUGNO 2003

PARKINSON SOTTO ASSEDIO

Per i malati di Parkinson l’ottimismo è lecito, almeno in prospettiva. Nel campo delle terapie, infatti, la ricerca ferve in svariate direzioni e, a detta degli esperti intervenuti a un recente convegno tenutosi a Torino, alcune novità sono in dirittura di arrivo. “In questo momento nel mondo ci sono da 15 a 20 nuovi farmaci in fase di sperimentazione” annuncia Ubaldo Bonucelli, coordinatore del Gruppo di studio Parkinson della Società italiana di neurologia e responsabile del Centro Parkinson dell’Ospedale Versilia, affiliato all’Università di Pisa.
“E’ probabile che a breve scadenza almeno due o tre nuovi farmaci facciano la loro comparsa sul mercato. A questo proposito si può citare la rasagilina, un inibitore delle monoaminoossidasi di tipo B, (la cui funzione consiste nel mimare gli effetti della dopamina, il neurotrasmettitore di cui i malati di Parkinson sono carenti, ndr) che, dati gli incoraggianti risultati ottenuti negli studi clinici, con ogni probabilità sarà in commercio già a partire dal prossimo anno”.
LE RICERCHE
Alcune ricerche percorrono strade già tracciate, cercando all’interno delle categorie farmacologiche classiche nuove molecole più efficaci, altre si cimentano con approcci terapeutici innovativi.
Così si stanno sperimentando nuovi dopaminoagonisti (farmaci che potenziano l’azione della dopamina) che andranno ad “aggiornare” questa già nutrita classe di farmaci di cui fanno parte alcuni cavalli di battaglia della terapia del Parkinson; al contempo si studiano gli effetti di sostanze che con la malattia non avevano finora avuto nulla a che vedere, come i derivati della caffeina, gli analoghi della nicotina, l’antibiotico minociclina.
Seducente - e blandita da molti esperimenti in corso in svariate industrie bio-tech-, ma al momento ancora priva di risultati soddisfacenti, è l’opzione del trapianto di cellule staminali.
“Vi sono poi interventi terapeutici molto sofisticati che sono da considerare per ora solo futuribili, come l’iniezione della proteina GDNF (glial derived neurotrofic factor) nell’area del cervello colpita dalla malattia, che ricercatori inglesi hanno provato con successo in alcuni pazienti” spiega Bonucelli. “La proteina ha un effetto protettivo sui neuroni che nel Parkinson degenerano e vanno incontro a morte, quindi potrebbe rientrare tra le cure che non solo combattono i sintomi della malattia, ma ne contrastano anche la progressione”.
Con i farmaci impiegati fino ad oggi, infatti, si è ottenuto, sia pure a costo di fastidiosi effetti collaterali, un discreto controllo dei sintomi, ma sull’avanzare inesorabile del danno neuronale non si è potuto intervenire.
“Questa è la frontiera che la ricerca vorrebbe varcare” puntualizza il neurologo. In effetti, per alcune delle molecole in uso, come i dopaminoagonisti e gli inibitori delle monoaminoossidasi, si sospetta anche un’azione per così dire “conservativa”, tuttavia non ancora dimostrata.
NEUROPROTETTORI
E’ proprio all’interno del filone dei farmaci neuroprotettori che si stanno cercando le molecole del futuro: per esempio, la minociclina che, indipendentemente dai suoi ben noti effetti antimicrobici, ha dimostrato, per ora in esperimenti di laboratorio, la capacità di inibire la formazione di alcune delle sostanze tossiche che danneggiano i neuroni; oppure il destrometorfano, un potente sedativo della tosse, che potrebbe proteggere i neuroni da fenomeni infiammatori nocivi.
Un caso un po’ particolare è quello dei derivati della caffeina e degli analoghi della nicotina, per i quali l’interesse è nato dall’osservazione che, per motivi ancora ignoti, il Parkinson è meno frequente in chi consuma caffè e in chi fuma.
Un’altra grande categoria farmacologica interessante è quella degli antiossidanti, in considerazione del fatto che i meccanismi ossidativi e radicali liberi sembrano giocare un ruolo di rilievo nella degenerazione delle cellule. Al momento, però, non vi sono prove definitive sull’efficacia di antiossidanti quali le vitamine C o E, la melatonina, il glutatione o il coenzima Q10.
Quanto all’estratto di papaia fermentata (salito alla ribalta in occasione di una sua supposta assunzione da parte del Papa) non sono disponibili studi clinici e alcuni esperimenti su cellule gli attribuiscono un potere anti radicali liberi inferiore a quello di altre sostanze.
In fase avanzata di sperimentazione clinica, anche in Italia, sono invece alcuni farmaci cosiddetti antiapoptosici, che hanno cioè la funzione di contrastare la morte spontanea (apoptosi) delle cellule.

CORRIERE SALUTE DEL CORRIERE DELLA SERA- LUGLIO 2003

LA GENETICA: IL RUOLO DEL DNA NELLA MALATTIA DI PARKINSON

Lo scorso novembre la rivista Science ha reso nota la scoperta di DJ-1, il gene responsabile di una forma di Parkinson ad esordio giovanile: sede della conquista l’Istituto di genetica clinica dell’Erasmus Universiteit di Rotterdam, artefice una équipe multinazionale coordinata dagli olandesi Ben Oostra e Peter Heutink, ma capitanata da Vincenzo Bonifati, ricercatore all’Università La Sapienza di Roma.
MUTAZIONI
“DJ-1 è con ogni probabilità uno dei numerosi geni che possono essere coinvolti nella malattia di Parkinson”, afferma Bonifati. “Negli ultimi anni la ricerca genetica ha fatto registrare progressi tangibili nello studio delle origini del Parkinson, ma la strada intrapresa è molto lunga: al momento si conoscono almeno dieci configurazioni genetiche che possono predisporre alla malattia, ma le mutazioni specifiche finora identificate sono solo tre”.
Di questo tipo DJ-1 è l’ultimo nato, e la sua individuazione si deve a due famiglie olandesi tra loro imparentate e ad una famiglia italiana, per un totale di sette soggetti colpiti da Parkinson in età giovanile che sono risultati tutti portatori di un’alterazione di questo gene, situato nel cromosoma 1.
“Il numero di pazienti studiati può apparire insignificante e, in effetti, la forma genetica in essa identificata è probabilmente rara”, spiega il genetista. “Eppure questo tipo di ricerca non ha un valore puramente speculativo: ogni gene scoperto, per quanto raro, apre la strada alla comprensione da un lato delle funzioni normali delle proteine che produce e dall’altro dei meccanismi che, in caso di mutazione, vengono alterati in modo da portare al danno cellulare”.
Le conoscenze finora acquisite dalle varie linee di ricerca portano, infatti, a ritenere che forme apparentemente diverse di Parkinson- quelle familiari e quelle sporadiche, quelle giovanili e quelle senili classiche- abbiano un meccanismo patogenetico in comune, cioè l’alterazione di alcune proteine presenti nella cellula, e che varie cause sia genetiche sia ambientali, possono portare a questo risultato.
In effetti, il Parkinson geneticamente determinato e quello classico hanno già dimostrato di condividere alcune caratteristiche.
Per fare un esempio, il primo gene del Parkinson ad essere scoperto (anche in questo caso in una famiglia italiana) è stato quello dell’alfa-sinucleina, responsabile di una forma ereditaria davvero rarissima. Eppure questa sostanza è presente in grandi quantità in qualsiasi forma della malattia, all’interno dei corpi di Lewy, piccoli agglomerati proteici che si trovano nei neuroni dopaminergici ammalati.
ANTIOSSIDANTE
“Per rimanere al DJ-1, si pensa che la proteina da esso generata abbia normalmente il compito di difendere le cellule dagli attacchi ossidativi ai quali possono andare incontro, e che quindi funzioni come un antiossidante naturale”, precisa Bonifati. “Quando il gene è alterato, come nei pazienti olandesi e italiani studiati, questa proteina non è più in grado di svolgere il suo compito e, per quel che si sa, nel Parkinson di qualunque origine i fenomeni ossidativi potrebbero avere un ruolo importante nel portare a morte i neuroni”.
Se da un lato le rare forme ereditarie aiutano a capire i meccanismi coinvolti in quelle più comuni della malattia, dall’altro si sospetta che i geni non siano del tutto estranei anche a queste ultime. Due regioni dei cromosomi 1 e 2, per esempio, sono già sotto inchiesta.

CORRIERE SALUTE DEL CORRIERE DELLA SERA- LUGLIO 2003

CHE COSA E’ LA MALATTIA DI PARKINSON

Il Parkinson è una malattia degenerativa che colpisce in modo selettivo un gruppo di neuroni localizzati in una struttura cerebrale chiamata substantia nigra.
I sintomi (tremore a riposo, rigidità muscolare, rallentamento motorio) si manifestano quando ormai il 70%-80% di queste cellule è andato perduto e sono dovuti principalmente alla carenza del neurotrasmettitore da esse prodotto, la dopamina.
Nella maggioranza dei casi la malattia esordisce dopo i 65 anni, ma in circa il 5% dei casi si manifesta entro 40 anni.
Queste forme giovanili sono spesso determinate da mutazioni genetiche. Se si fa eccezione per la modesta quota di forme ereditarie (circa l’1%), le cause della malattia classica sono tuttora sconosciute. Molto dibattuto è il ruolo di una serie di fattori ambientali, come: esposizione professionale a pesticidi, traumi cranici gravi, esposizione a manganese, sono tra gli elementi che, sulla base di studi epidemiologici, sono stati messi in relazione con un aumento del rischio di Parkinson classico come una malattia multifattoriale, in cui diversi tipi di fattori ambientali potrebbero innestarsi su una suscettibilità genetica.

 

COME SI CURA OGGI LA MALATTIA DI PARKINSON

Al momento la terapia del Parkinson è contrassegnata da tappe successive.
Nella fase iniziale si tende a preferire i farmaci dopaminoagonisti, mentre a causa dei disturbanti effetti collaterali che provoca con il tempo la levodopa (frequenti fluttuazioni della sintomatologia durante la giornata e movimenti involontari anormali), questa viene tenuta di riserva per gli stadi più avanzati.
Solo quando l’efficacia dei dopaminoagonisti si riduce, viene aggiunta la levodopa, eventualmente in associazione con l’entacapone, un farmaco che aumenta il tempo di permanenza in circolo della levodopa e quindi ne prolunga gli effetti.
Nei casi più difficili e in presenza di effetti collaterali della levodopa particolarmente intensi si passa all’apomorfina, un potente dopaminoagonista che viene somministrato in modo continuo da un dispositivo a pompetta sotto cute.
Quando la malattia diventa incontrollabile con le terapie mediche, ci si può affidare alla stimolazione cerebrale profonda (DBS, deep brain stimulation), una tecnica emersa negli ultimi anni- e già applicata anche in Italia in qualche centinaia di pazienti, che consiste nel posizionare in una particolare area del cervello un elettrodo collegato a una sorta di pace-maker, installato sotto il cuoio capelluto.
Il problema principale posto dalla terapia classica con levodopa, sono gli effetti collaterali che, pur manifestandosi dopo alcuni anni di assunzione, possono diventare via via sempre più fastidiosi. Per questo sono in studio molecole che associate alla levodopa ne attenuino gli effetti avversi.

CORRIERE SALUTE DEL CORRIERE DELLA SERA- LUGLIO 2003