Notizie scientifiche pag. 2

ASSOCIAZIONE DI VOLONTARIATO A SOSTEGNO DEI MALATI DI MORBO DI PARKINSON

ULTIMISSIME DALLA SCIENZA

NOTIZIE SCIENTIFICHE pag. 2
NOTIZIE SCIENTIFICHE pag. 6
NOTIZIE SCIENTIFICHE pag. 5
NOTIZIE SCIENTIFICHE pag. 4
NOTIZIE SCIENTIFICHE pag. 3
NOTIZIE SCIENTIFICHE pag. 1

ULTIMISSIME DALLA STAMPA
STAMPA: RACCOLTA DI NOTIZIE

Agonisti dopaminergici nel trattamento a lungo termine della sindrome delle gambe senza riposo
Strategie terapeutiche non dopaminergiche nella malattia di Parkinson: gli antagonisti dei recettori A2A dell'adenosina
Ulteriori chiarimenti circa la prescrivibilità dei farmaci antipsicotici atipici in pazienti con disturbi psicotici associati alla demenza
Amantadina (Mantadan) nel trattamento delle discinesie in pazienti con malattia di Parkinson: i benefici sembrano transitori
Pergolide e Cardiopatia restrittiva
Medicinali a base di Nimesulide: la revisione delle modalità per il corretto impiego dall'Agenzia per il corretto impiego dei farmaci
Fornitura del medicinale Florinef
Stimolazione cerebrale profonda nei pazienti con malattia di Parkinson e aumento di peso
Reimmissione in commercio del Tolcapone (Tasmar)
Formulazione trasdermiche e terapia antiparkinsoniana
Comunicato del Ministero della Salute sull'uso di olanzapina (Zyprexa) e Risperidone (Belivon, Risperdal) in pazienti anziani con demenza
Pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale il nuovo modello di segnalazione di reazioni avverse ai farmaci e vaccini
"Neuroprotezione" nella malattia di Parkinson: una rassegna sistematica dei dati in letteratura
Sorveglianza delle reazioni avverse da prodotti a base di piante medicinali
Antinfiammatori inibitori delle ciclo-ossigenasi-2 e disturbi visivi
Terapia ormonale sostitutiva: comunicato del Ministero della Salute
Anticolinergici e rischio di patologia di tipo Alzheimer in pazienti parkinsoniani anziani
Fattore di crescita nervoso (NGF) per le piaghe da decubito
Nuove avvertenze relative agli antipsicotici atipici e al rischio di diabete
Approvata negli Stati Uniti una nuova formulazione a base di levodopa (Stalevotm) per la terapia del morbo di Parkinson
“Ecstasy" e rischio di morbo di Parkinson? Ritrattati i dati pubblicati l'anno scorso su "Science"
Sclerosi Laterale Amiotrofica: Dati incoraggianti di una combinazione di tre farmaci (Riluzolo, Minociclina e Nimodipina) in un modello animale
Nuova indicazione terapeutica della Quetiapina (Seroquel) per la mania bipolare
Fattori di crescita cellulari per la terapia della malattia di Parkinson
Sicurezza d'impiego dei vaccini esavalenti
Qualche indicazione pratica sulla conservazione dei farmaci
Farmaci scaduti
Nuove specialità medicinali d'interesse neurologico-psichiatrico:clozapina generica
Nota informativa del Ministero della Salute riguardante i lassativi contenenti Aloe e Cascara

NOTIZIE SCIENTIFICHE ANNO 2004
(Notizie selezionate da http://www.neuro.unibo.it/pill/pillole.htm)

AGONISTI DOPAMINERGICI NEL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE DELLA SINDROME DELLE GAMBE SENZA RIPOSO

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è un disturbo neurologico, presente in circa il 5-10% della popolazione generale, caratterizzato da una sensazione interna sgradevole (formicolio, prurito, crampi), localizzata tra il ginocchio e la caviglia che si presenta nell'ultima parte della serata in concomitanza con il rilassamento muscolare che precede il sonno.
La sensazione sgradevole trova sollievo solo con il movimento della gamba e, a volte, costringe ad alzarsi per camminare o mettere il piede su una superficie fredda.
Questa sintomatologia è associata in circa l’80% dei casi a movimenti periodici degli arti inferiori che possono causare disturbi del sonno, con possibili ripercussioni negative, in termini di stanchezza e capacità di concentrazione, nell’arco della giornata.
L’eziologia della RLS cosiddetta primaria non è stata ancora chiarita e i trattamenti farmacologici proposti sono fra i più disparati, dai sedativi-ipnotici (clonazepam, RivotrilÒ), ad alcuni anticonvulsivanti (gabapentin, NeurontinÒ, carbamazepina, TegretolÒ) fino agli agenti dopaminergici, (cabergolina, CabaserÒ, pramipexolo, MirapexinÒ, pergolide, NoparÒ, ropinirolo, RequipÒ) attualmente considerati i farmaci di prima scelta.
Gran parte degli studi clinici controllati hanno dimostrato l’efficacia a breve termine degli agonisti dopaminergici nella RLS, ma pochi sono i dati riguardo l’efficacia e gli eventi avversi nel lungo periodo.
Fra gli effetti sfavorevoli più severi associati all’uso di agenti dopaminergici, in particolare di levodopa (MadoparÒ e SinemetÒ) è da segnalare il fenomeno cosiddetto dell’ ”accentuazione” dei sintomi: il bisogno di muoversi e le sensazioni di fastidio agli arti inferiori si possono manifestare più frequentemente, con intensità maggiore ed estendersi al pomeriggio o addirittura alla mattina.
Le problematiche della efficacia e tollerabilità della somministrazione a lungo termine (> 6 mesi, range 7-101 mesi) degli agonisti dopaminergici sono state valutate in uno studio americano pubblicato di recente (Arch Neurol 2004;61:1393-7) che ha coinvolto 83 pazienti (52 pazienti in terapia con pramipexolo, 19 con ropinirolo e 12 con pergolide).
Il trattamento si è mantenuto efficace nell’arco del periodo medio dei 6 mesi di osservazione, ma il dosaggio dei farmaci è stato aumentato significativamente.
Effetti collaterali (sonnolenza diurna, nausea, edema degli arti inferiori, mal di testa i più comuni) sono stati riportati da circa la metà dei pazienti e nel 12% dei casi hanno richiesto la sospensione del trattamento.
Un’accentuazione moderata dei sintomi, tale da richiedere un’anticipata somministrazione della dose dei dopaminergici è stata osservata in circa la metà dei pazienti, mentre nel 20% dei casi è stato necessario aumentare il dosaggio giornaliero del dopaminergico.
Fra i fattori di rischio per la comparsa dell’aggravamento dei sintomi nell’arco della giornata, gli autori segnalano una famigliarità positiva per la RLS e la mancanza di neuropatie ai test elettromiografici.
I meccanismi fisiopatologici sottesi a questo fenomeno non sono noti.
Dati empirici suggeriscono, fra l’altro, che gli agenti dopaminergici a più breve emivita plasmatica, come la levodopa, sembrano associati ad un più alto rischio di accentuazione della sintomatologia (Sleep 1996;19:205-13) rispetto agli agonisti diretti, che possiedono una più lunga emivita d’eliminazione.

STRATEGIE TERAPEUTICHE NON DOPAMINERGICHE NELLA MALATTIA DI PARKINSON: GLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI A2A DELL’ADENOSINA

La ricerca farmaceutica nell’ambito della malattia di Parkinson è attualmente indirizzata principalmente verso due direzioni:
- l’ identificazione di sostanze in grado di arrestare o rallentare la progressione della malattia (i cosiddetti “neuroprotettori”)
- l'identificazione di nuovi agenti sintomatici non necessariamente dopaminergici che tengano conto della complicata e multisistemica eziologia della malattia.
Rientrano in questa seconda direzione gli studi clinici preliminari riguardanti il possibile effetto terapeutico degli antagonisti dei recettori A2A dell’adenosina.
L’adenosina è un neuromodulatore endogeno, localizzato insieme ad una varietà di neurotrasmettitori nei terminali nervosi presinaptici, in grado di esercitare importanti effetti modulatori nel sistema nervoso centrale.
I recettori adenosinici del tipo A2A sono stati identificati principalmente a livello del nucleo accumbens, del tubercolo olfattivo e nello striato, co-localizzati insieme ai recettori D2 della dopamina (Neurol Sci 2001;22:71-2).
Il blocco dei recettori A2A adenosinici sembrerebbe potenziare l’azione della dopamina in questi distretti, con risultati promettenti in modelli animali di malattia di Parkinson (Ann Neurol 1998;43:507-13).
I più recenti dati clinici si riferiscono alla istradefillina (KW-6002), antagonista selettivo dei recettori A2A.
Nel primo dei due studi sopramenzionati (Neurology 2003;61:293-6), l’effetto del farmaco è stato valutato a due diversi dosaggi (40 e 80 mg/die), in doppio cieco contro placebo, per un periodo di 6 settimane, in 15 pazienti con malattia di Parkinson di grado moderato-severo, in terapia cronica con levodopa complicata dalla presenza di discinesie.
L’efficacia dell’istradefillina è stata valutata sulla base di controlli oggettivi ambulatoriali alla fine della 2a, 4a e 6a settimana di trattamento.
Il farmaco somministrato da solo in subacuto si è rivelato inefficace ad entrambi i dosaggi.
Associato però ad una dose definita come “sottottimale” di levodopa (in grado cioè di esercitare un minimo effetto antiparkinsoniano senza discinesie di rilievo) il farmaco (80 mg/die) ha potenziato la risposta alla levodopa del 36%, prolungandone la durata dell’effetto di circa 50 minuti in media.
La severità delle discinesie è risultata del 45% inferiore rispetto a quella osservata durante il trattamento con la dose di levodopa, in monoterapia, considerata “ottimale”.
Tutti i sintomi cardine parkinsoniani sono migliorati, ed in modo particolare il tremore a riposo.
Il farmaco è risultato generalmente ben tollerato: fra le reazioni avverse non gravi più frequentemente segnalate, nausea, stordimento e mal di testa.
Nel secondo studio (Neurology 2003;61:297-303), della durata di 12 settimane, la istradefillina è stata confrontata a dosi più basse (20 e 40 mg/die), in doppio cieco contro placebo in 83 pazienti parkinsoniani che presentavano fluttuazioni motorie e discinesie indotte dalla levodopa.
Sulla base dei diari di autovalutazione dei pazienti, è stata stimata una riduzione media giornaliera del tempo di blocco motorio di circa il 7% nei pazienti trattati con istradefillina, rispetto ad un aumento del 2% nel gruppo trattato con placebo (p=0,008).
La severità delle discinesie è rimasta invariata, ma è risultato aumentato il tempo di efficacia terapeutica della levodopa accompagnato da discinesie.
L’effetto collaterale più comunemente osservato con l’istradefillina è stata la nausea.
I risultati di questi studi sono molto preliminari, per il piccolo numero di pazienti trattati e la breve durata del trattamento.
In particolare rimane da accertare se l’entità dell’apparente beneficio indotto dalla istradefillina associata alla levodopa possa avere un impatto clinicamente significativo nel trattamento della sintomatologia parkinsoniana.
Si ricorda infine che sperimentazioni cliniche effettuate in passato con sostanze quali caffeina e teofillina, attive come antagonisti non selettivi dei recettori A2A, avevano dato risultati terapeutici deludenti (Neurology 1999;52:1916; Clin Neuropharmacol 2002; 25:25-31).

ULTERIORI CHIARIMENTI CIRCA LA PRESCRIVIBILITA’ DEI FARMACI ANTIPSICOTICI ATIPICI IN PAZIENTI CON DISTURBI PSICOTICI ASSOCIATI A DEMENZA

Già più volte trattati per diversi aspetti e problematiche gli antipsicotici “atipici” sono un gruppo di farmaci usati per il trattamento di condizioni come schizofrenia, agitazione, ansietà, mania e aggressività (Tabella).

Principio attivo	Specialità medicinale
Clozapina	LeponexÒ, Clozapina ChiesiÒ
Olanzapina	ZyprexaÒ
Quetiapina	SeroquelÒ
Risperidone	BelivonÒ, RisperdalÒ

Comunemente sono definiti “atipici” perché rispetto agli antipsicotici convenzionali hanno una maggiore specificità d’azione nei confronti della sintomatologia negativa e una minor incidenza di effetti collaterali di tipo extrapiramidale.
Come già segnalato, nonostante nessuno di questi farmaci sia autorizzato per il trattamento delle psicosi e disturbi del comportamento correlati alla demenza (BPSD), trovano largo impiego per questa indicazione.
A seguito degli ultimi studi che avrebbero evidenziato, in pazienti affetti da BPSD, trattati con risperidone od olanzapina, un aumento di rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa tre volte rispetto al placebo, il Ministero della Salute ha precisato ulteriormente (nota del 5/5/04) che “gli antipsicotici atipici non sono indicati per il trattamento della BPSD e che “allo stato attuale delle conoscenze, i rischi identificati per olanzapina e risperidone non possono essere esclusi per altri antipsicotici, di prima o seconda generazione”.
Sulla base di queste raccomandazioni, LA Regione Emilia Romagna, tramite l’ufficio competente (Politica del farmaco e medicina generale) ha deciso di sospendere la prescrivibilità secondo Servizio Sanitario Nazionale (SSN) di tutti gli antipsicotici atipici per i pazienti affetti da BPSD, cancellando tutti i consultori demenze (centri UVA) quali centri autorizzati alla prescrizione (mediante Piano Terapeutico) e distribuzione diretta di questi farmaci.
Qualora il medico ritenga indispensabile un trattamento con antipsicotici atipici in pazienti che non presentino diagnosi di schizofrenia, potrà sotto la propria responsabilità prescrivere il farmaco, che sarà però a totale carico del paziente.

AMANTADINA (MANTADANÒ)
NEL TRATTAMENTO DELLE DISCINESIE IN PAZIENTI CON MALATTIA DI PARKINSON: I BENEFICI SEMBRANO TRANSITORI

L’amantadina (MantadanÒ) è un agente antivirale di cui venne scoperta casualmente alla fine degli anni 70 una modesta efficacia sulla sintomatologia parkinsoniana.
L’utilizzo di questo farmaco ha ripreso impulso in tempi recenti grazie ad una sua riconosciuta efficacia nell’attenuare le discinesie indotte da levodopa senza comprometterne l’effetto terapeutico. Il meccanismo che sta alla base di queste proprietà antidiscinetiche sarebbe ricollegabile all’attività di antagonismo non competitivo a livello dei recettori striatali N-metil-D-aspartato (NMDA) dell’acido glutammico, la cui iperattività è implicata nella patogenesi delle discinesie.
Gran parte degli studi che hanno mostrato l’attività antidiscinetica dell’amantadina sono stati condotti per brevi periodi (meno di 1 mese) o utilizzando infusioni endovena del farmaco invece della somministrazione orale.
L’efficacia a lungo termine del farmaco è stata di recente testata in uno studio in doppio cieco contro placebo che ha coinvolto 40 pazienti con malattia di Parkinson severa, che presentavano discinesie indotte da levodopa (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:141-143).
Venti pazienti hanno ricevuto 300 mg/die di amantadina, altri 20 sono stati trattati con placebo. L’amantadina ha determinato una riduzione del punteggio delle discinesie del 45% rispetto ai valori di base (p<0,001) entro i primi 15 giorni di trattamento, mentre non è stato riscontrato nessun effetto significativo del placebo.
Tutti i pazienti trattati con placebo hanno sospeso il trattamento entro 3 mesi; nei pazienti trattati con amantadina si è osservato un progressivo peggioramento delle discinesie nell’arco di 3-8 mesi, fino ad una situazione analoga a quella basale pre-trattamento.
Alla sospensione del farmaco, dopo un periodo di 3-8 mesi di terapia cronica, è stato osservato un peggioramento di “rimbalzo” delle discinesie in 11 pazienti (gli autori non specificano le modalità di sospensione, se immediata o graduale).
Due pazienti inoltre hanno presentato ipertermia alla sospensione del farmaco e un paziente ha manifestato confusione severa.
Questi risultati nel complesso sembrano confermare la nozione, già apparsa in letteratura, dell’instaurarsi di una tolleranza farmacologica nell’arco di 6-9 mesi di trattamento con amantadina (Clin Neuropharmacol 1987;10:522-526).
Gli autori concludono che la durata osservata del beneficio con amantadina non permette di considerare questo farmaco una soluzione a lungo termine per il problema delle discinesie.
La sua efficacia a breve termine è comunque significativa clinicamente e suggerisce che ulteriori studi sono da riservare ai farmaci che modulano l’attività glutammatergica.

PERGOLIDE E CARDIOPATIA RESTRITTIVA

Già in passato ci siamo occupati dei possibili disordini delle valvole cardiache (rigurgito della valvola tricuspide) associati all’uso di pergolide (Nopar), un farmaco dopaminergico derivato dell’ergot utilizzato nella terapia del morbo di Parkinson e della sindrome delle gambe senza riposo. Si trattava di segnalazioni di casi sporadici, ed una prima stima indicava un’incidenza comunque molto bassa di questo tipo di reazione avversa alla pergolide (uno su 20.000) (FDA. 2003 Safety Alert-Permax, pergolide mesylate). Il problema è stato riesaminato di recente in maniera sistematica da un gruppo di ricercatori belgi che hanno sottoposto a ecocardiografia transtoracica i pazienti in terapia cronica (media di 18 mesi) con pergolide presentatisi al controllo neurologico ambulatoriale nell’arco di due anni (78 pazienti), e li hanno confrontati con un gruppo di 18 pazienti mai trattati con farmaci derivati dell’ergot (Lancet 2004; 363:1179). Una cardiopatia restrittiva è stata riscontrata in 26 pazienti (33%) del gruppo trattato con pergolide contro nessun paziente del gruppo di controllo. In 6 pazienti il trattamento con pergolide è stato sospeso a causa dei disturbi valvolari e in 2 di questi si è osservata una marcata regressione della restrizione della valvola mitralica al controllo effettuato 6 mesi dopo la sospensione del farmaco. I risultati di questa ricerca, che mostrebbero quindi un’ incidenza di cardiopatia restrittiva in pazienti in terapia con pergolide ben più alta di quanto riportato in precedenza, vanno comunque valutati con cautela, tenendo conto anche di alcune limitazioni dello studio in esame: protocollo non prospettico (i pazienti erano già in terapia con pergolide e non è disponibile un’ecocardiografia di controllo prima dell’inserimento del dopaminoagonista); difficoltà nella definizione di “cardiopatia restrittiva” in una popolazione di pazienti di età avanzata. E’ importante comunque che il clinico sia a conoscenza di questo possibile effetto collaterale della pergolide, e che anche il paziente ne venga informato. Viene suggerito dagli autori di sottoporre a controlli cardiovascolari ed ecocardiografici quei pazienti in cui comparisse un soffio cardiaco, e di procedere alla sospensione o sostituzione del farmaco con un dopamino agonista non ergolinico qualora venissero identificati problemi di restrizione valvolare.

MEDICINALI A BASE DI NIMESULIDE:
LA REVISIONE DELLE MODALITA’ PER IL CORRETTO IMPIEGO DELL’AGENZIA EUROPEA PER LA VALUTAZIONE DEI FARMACI

Sono state pubblicate lo scorso mese le conclusioni sul profilo di sicurezza della nimesulide a cui è pervenuto il Comitato delle Specialità Medicinali dell’ Agenzia Europea per la Valutazione dei Farmaci (EMEA). Il Comitato ha deciso di armonizzare le indicazioni terapeutiche dei farmaci contenenti nimesulide nel trattamento del dolore acuto, nel trattamento sintomatico dell’osteoartrite dolorosa e nella dismenorrea primaria per le formulazioni ad uso sistemico; nel trattamento sintomatico del dolore associato a distorsioni e tendiniti traumatiche acute per le formulazioni topiche. La posologia massima orale giornaliera deve essere di 100 mg due volte al giorno e il trattamento deve avere la durata più breve possibile in relazione alle condizioni cliniche. L’ analisi globale delle reazioni avverse associate a nimesulide ha dimostrato che il rapporto rischio/beneficio del farmaco è da considerarsi favorevole. Da questa revisione, la frequenza di reazioni avverse epatiche serie da nimesulide è molto rara. Vengono comunque raccomandate alcune misure precauzionali, fra cui la controindicazione all’uso nei bambini, nel terzo trimestre di gravidanza, e in pazienti con ridotta funzionalità epatica. Da evitare inoltre la somministrazione con altri farmaci epatotossici e in pazienti che abusano di alcolici.

FORNITURA DEL MEDICINALE FLORINEF

Il Florinef (fludrocortisone acetato) è un farmaco mineralcorticoide considerato essenziale per la cura dell’insufficienza corticosurrenalica (morbo di Addison) e utilizzato, fra l’altro, come agente di prima scelta nel trattamento dell’ipotensione ortostatica severa talora associata a sindromi extrapiramidali. Contrariamente ad altri paesi europei, la ditta produttrice (Bristol-Myers Squibb) non ha presentato domanda di registrazione in Italia, ed il farmaco non è disponibile sul nostro mercato. Con un decreto del 30 giugno scorso, la Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici del Ministero della Salute ha autorizzato la ditta produttrice ad importare il farmaco dai paesi dell’Unione Europea dove il medicinale risulta commercializzato e a fornire direttamente, a titolo gratuito e su richiesta, al servizio farmaceutico della struttura sanitaria di competenza territoriale il quantitativo di Florinef necessario alla cura delle patologie per le quali è indicato. La richiesta del farmaco dovrà essere formulata compilando un modulo apposito (per la Clinica Neurologica di Bologna è disponibile presso il Laboratorio di Neurofarmacologia) da parte del personale medico in servizio presso la struttura sanitaria interessata.

STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA NEI PAZIENTI CON MALATTIA DI PARKINSON ED AUMENTO DI PESO

Ci siamo già occupati dei possibili vantaggi e svantaggi della stimolazione cerebrale profonda nei pazienti con malattia di Parkinson.
Come si ricorderà, questa tecnica neurochirurgica, riservata ai pazienti nelle fasi molto avanzate di malattia e seriamente scompensate dal punto di vista terapeutico, consiste nell’erogare una modesta stimolazione elettrica in specifiche aree cerebrali coinvolte nella comparsa dei sintomi parkinsoniani. Sono di recente pubblicazione due studi che segnalano, fra i possibili effetti collaterali, un considerevole incremento del peso corporeo nei pazienti sottoposti a stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico.
Nel primo studio italiano (Mov Dis 2003;18:1337) è stato monitorato il cambiamento di peso, a distanza di 3 e 12 mesi dall’impianto dello stimolatore, in un gruppo di 30 pazienti parkinsoniani (22 uomini e 8 donne).
Tutti i pazienti tranne uno sono aumentati notevolmente di peso, in media di circa 9 kg, un aumento pari al 15% del peso iniziale.
Nella metà dei pazienti l’aumento si è verificato molto rapidamente, nei primi 3 mesi dopo l’intervento.
La percentuale dei pazienti soprappeso (Body mass index, BMI, ³ 25) è passata dal 13 al 43% dopo l’intervento chirurgico.
Gli autori ipotizzano che il fenomeno possa essere correlato alla riduzione dei movimenti indesiderati, con conseguente riduzione del consumo energetico, osservato nei pazienti dopo l’impianto di stimolazione.
Il secondo studio francese (Mov Dis 2004;19:206) ha confermato sostanzialmente i risultati già pubblicati, riportando un aumento medio di peso di circa 10 kg in 19 pazienti (11 uomini, 8 donne) sottoposti a stimolazione cerebrale.
Il 21% dei pazienti è diventato sovrappeso e l’11% obeso.
Lo studio della composizione corporea ha evidenziato un aumento prevalente in tessuto adiposo. Dalle indagini intraprese per stabilire i meccanismi alla base di questo effetto, è emersa una correlazione inversa significativa tra riduzione del consumo energetico a riposo, riduzione del dosaggio di levodopa dopo l’intervento e l’aumento di peso, senza modifiche nell’ingestione di cibo. Viene quindi suggerito che l’aumento di peso possa essere dovuto da un lato alla riduzione del consumo energetico in seguito alla riduzione delle discinesie e dall’altro alla riduzione della stimolazione dopaminergica coinvolta nei circuiti centrali che regolano i meccanismi della fame. Gli autori di entrambi gli studi sottolineano i rischi legati al peso in eccesso (diabete mellito, disturbi cardiovascolari) ed in particolare il possibile ulteriore impaccio dei movimenti in pazienti che già presentano una ridotta funzionalità motoria.

REIMMISSIONE IN COMMERCIO DEL TOLCAPONE (TASMAR)

All’inizio di questo mese l’EMEA, l’agenzia europea per il controllo dei farmaci, ha dato il via libera alla reimmissione in commercio del farmaco Tasmar, a base di tolcapone, un inibitore periferico dell’enzima Catecol-O-metiltransferasi da utilizzare in associazione alla levodopa nella terapia della malattia di Parkinson.
Nel 1998 il Tasmar era stato ritirato dal mercato a causa di segnalazioni, fra le altre, di casi di grave tossicità epatica, alcuni con esito mortale.
La reintroduzione in commercio viene in seguito alla presentazione di ulteriori dati clinici da parte della ditta produttrice (Roche).
La prescrizione del farmaco sarà comunque vincolata ad una serie di condizioni, fra le quali:
a) l’ uso limitato a pazienti in fase avanzata di malattia che non abbiano tollerato o tratto beneficio dalla somministrazione dell’altro inibitore delle COMT attualmente in commercio, l’entacapone (Comtan);
b) assenza di discinesie severe;
c) monitoraggio frequente della funzionalità epatica.

FORMULAZIONI TRANSDERMICHE E TERAPIA ANTIPARKINSONIANA

Ci sono state richieste informazioni e chiarimenti da parte di diversi pazienti riguardo una nuova formulazione “in cerotto” per la terapia del Morbo di Parkinson, sulla scia anche della risonanza data a questo sistema dalla stampa non specialistica.
Si tratta del principio attivo rotigotina (Schwarz Pharma), un dopamino-agonista non ergot-derivato attualmente in fase di sperimentazione clinica allargata, contenuto in un cerotto a base di silicone da applicare sulla pelle.
Il cerotto rilascia quantità costanti di farmaco nell’arco delle 24 ore (Clin Neuropharmacol 2001;24:163) e viene sostituito una volta al giorno, alla stessa ora.
Due sono i motivi che stanno alla base della ricerca e sviluppo di formulazioni transdermiche per la terapia antiparkinsoniana:
a) assicurare delle concentrazioni plasmatiche relativamente stabili dei dopamino-agonisti nell’arco della giornata, al fine di limitare la stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici che potrebbe contribuire alla comparsa di alcuni degli effetti collaterali della terapia a lungo termine (fluttuazioni motorie e discinesie);
b) rendere disponibili formulazioni non orali di agenti dopaminergici, potenzialmente utili per pazienti con difficoltà nella deglutizione, e la cui biodisponibilità è indipendente dal cibo o dalla velocità di svuotamento gastrico.
Nel mese di dicembre dell’anno scorso sono stati pubblicati i risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco, in cui quattro diversi dosaggi di rotigotina (da 4,5 fino a 18 mg) sono stati confrontati con il placebo in 242 pazienti con morbo di Parkinson agli stadi iniziali, non in terapia con agenti dopaminergici.
La durata del trattamento è stata di 11 settimane (Arch Neurol 2003;60:1721).
E’ stato osservato un significativo miglioramento dose-correlato nelle attività motorie e nelle attività giornaliere secondo la scala UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) nei pazienti trattati con i dosaggi più alti di rotigotina (13,5 e 18 mg/die) rispetto al placebo.
Nessun dato è stato riportato riguardo le concentrazioni plasmatiche del farmaco ottenute con i quattro diversi dosaggi di rotigotina.
Gli effetti indesiderati della formulazione di rotigotina sono stati quelli tipici dei dopamino-agonisti (nausea, vomito, sedazione, sonnolenza), oltre a reazioni al sito d’applicazione del cerotto.
Questi risultati incoraggianti, dopo gli insuccessi di precedenti formulazioni transdermiche (Neurology 1988;38:1541) sono comunque preliminari, e necessitano di ulteriori verifiche dell’efficacia e tollerabilità del trattamento a lungo termine, specie nei pazienti agli stadi più avanzati della malattia, che presentano fluttuazioni delle prestazioni motorie nell’arco della giornata.

COMUNICATO DEL MINISTERO DELLA SALUTE SULL’USO
DI OLANZAPINA (ZYPREXA®) E RISPERIDONE (BELIVON®, RISPERDAL®) IN PAZIENTI ANZIANI CON DEMENZA

Con una nota del 9 marzo 2004, diramata dalla Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Salute è stato comunicato che l’olanzapina (Zyprexa) e il risperidone (Belivon, Risperdal), farmaci appartenenti alla classe degli antipsicotici “atipici” sono sconsigliati nel trattamento della psicosi e/o dei disturbi del comportamento correlati alla demenza (PBSD) nei pazienti anziani.
Recenti studi clinici condotti con questi due farmaci avrebbero infatti evidenziato un aumento di rischio di eventi avversi cerebrovascolari (ictus e attacchi ischemici transitori) di circa tre volte rispetto al placebo in questa sottopopolazione di pazienti.
Per quanto riguarda l’olanzapina inoltre, questi studi non avrebbero accertato l’efficacia del farmaco nel trattamento della PBSD.
l foglio illustrativo dei due farmaci è stato modificato, inserendo l’avvertimento che non ne è raccomandato l’uso nei pazienti anziani con demenza.
Questi rischi non sembrerebbero per il momento riguardare l’utilizzo nella PBSD degli altri due antipsicotici della seconda generazione attualmente in commercio, la clozapina (Leponex) e la quetiapina (Seroquel).
Si ricorda infine che la prescrizione degli antipsicotici atipici a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) rimane comunque vincolata alla diagnosi e piano terapeutico dei centri specializzati (fra cui è compresa anche la Clinica del Dipartimento di Scienze Neurologiche dell’Università di Bologna, limitatamente alla diagnosi di PBSD) individuati dalle Regioni.

PUBBLICATO SULLA GAZZETTA UFFICIALE IL NUOVO MODELLO DI SEGNALAZIONE DI REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI

E’ stato pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale N. 36 del 13 febbraio 2004 il nuovo modello di scheda da utilizzare per la segnalazione di presunte reazioni avverse da farmaci, inclusi i vaccini.
Le nuove schede (da scaricare da http://www.farmacovigilanza.org/modulistica/schedaunica.pdf) sono state semplificate rispetto al modello precedentemente in uso, in particolare è stata abolita la distinzione fra campi obbligatori e facoltativi, che poteva portare ad una compilazione parziale che spesso non consentiva la valutazione del nesso di casualità fra farmaco e reazione indesiderata.
Altra modifica importante, le eventuali segnalazioni andranno fatte solo per le reazioni definibili gravi, secondo i seguenti criteri:
- reazione fatale;
- ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione;
- ha provocato invalidità grave o permanente;
- ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono considerate gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita dei neonati le cui madri avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza, e le interruzioni di gravidanza.
In questi casi la scheda sarà compilata con i dati della madre, ma dovrà anche essere allegata un’accurata relazione clinica che dettagli la reazione a carico del feto o del neonato.
Le schede di segnalazione devono essere compilate dal medico e trasmesse al resposabile della farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza.
Il responsabile della farmacovigilanza deve inserire la scheda in rete entro 7 giorni dal ricevimento, e consegnare al segnalatore una copia della scheda inserita, con il codice numerico rilasciato dal sistema.
Si ricorda infine che sono state abolite le sanzioni penali in caso di violazione dell’obbligo di segnalazione da parte dei medici e dei farmacisti, nel tentativo da parte del legislatore di diffondere fra gli operatori sanitari una cultura della farmacovigilanza possibilmente svincolata da una percezione di intenti repressivi.

“NEUROPROTEZIONE” NELLA MALATTIA DI PARKINSON: UNA RASSEGNA SISTEMATICA DEI DATI IN LETTERATURA

Il termine “neuroprotezione”, molto in voga negli ultimi anni, sta ad indicare genericamente una serie di interventi, specie farmacologici, in grado di rallentare o impedire la progressiva degenerazione cellulare di sistemi cerebrali che sta alla base di gravi patologie neurodegenerative, come la malattia di Parkinson. Come si ricorderà, le terapie antiparkinsoniane attualmente disponibili sono esclusivamente sintomatiche, e non sono in grado di rallentare il decorso della sintomatologia. La ricerca di possibili agenti neuroprotettivi nella malattia di Parkinson è molto sviluppata ed è complicata dall’eziologia probabilmente multifattoriale e ancora poco chiara della malattia. La letteratura scientifica ha prodotto negli ultimi anni numerosi lavori, in gran parte di farmacologia sperimentale, su modelli animali di malattia di Parkinson, che suggeriscono le possibili proprietà neuroprotettive di una serie molto disparata di agenti. Sono stati pubblicati anche i risultati di alcune sperimentazioni cliniche con farmaci la cui somministrazione aveva come obiettivo primario un rallentamento della progressione della sintomatologia, ma nessuno di questi studi ha dimostrato in maniera convincente una possibile neuroprotezione. Nel tentativo di dare una certa sistematicità a questa grande mole di risultati è stato istituito negli Stati Uniti un comitato apposito, supportato da esperti internazionali in materia, che ha revisionato i dati disponibili, recensiti attraverso gli appositi sistemi di ricerca informatica (PubMed e MEDLINE) fino al giugno del 2002 (Neurology 2003;60:1234). Fra i 59 farmaci identificati da una prima selezione ne sono stati scelti 21 in particolare, che sono stati classificati in base ad una serie di criteri, comprendenti: razionale scientifico; evidenza del passaggio della barriera ematoencefalica; adeguata documentazione di sicurezza e tollerabilità; efficacia preliminare in modelli animali o sperimentazioni cliniche (vedi Tabella).
Dodici di questi 21 farmaci in fine sono ora candidati per studi clinici di neuroprotezione in fase II o III.

Farmaco	Meccanismo d’azione proposto
Acido ascorbico	antiossidante
Amantadina	antagonista acido glutammico
Azulene	antiossidante
Caffeina*	antagonista adenosina
Coenzima Q10*	antiossidante/stabilizzante mitocondriale
Inibitori COX I-II	antinfiammatori
Creatina*	stabilizzante mitocondriale
Eritropoietina	multiplo
Estrogeni*	multiplo
Folati	multiplo
GPI 1485*	fattore trofico
GM-1 ganglioside*	fattore trofico
Minociclina*	antinfiammatorio/antiapoptotico
Modafinil	sconosciuto
N-acetil cisteina	antiossidante
Nicotina	sconosciuto
Pramipexolo*	antiossidante
Ropinirolo*	antiossidante
Rasagilina*	antiossidante/antiapoptotico
Remacemide	antagonista acido glutammico
Selegilina*	antiossidante/antiapoptotico

* candidati per studi clinici di neuroprotezione in fase II o III. Tabella modificata da: Ravina et al.: Neurology 2003;60:1234.

Come si può osservare dalla Tabella, i supposti meccanismi d’azione delle sostanze selezionate sono molteplici, e riflettono alcune delle ipotesi eziopatogenetiche attualmente più accreditate, dallo stess ossidativo, alla disfunzione mitocondriale, fino all’infiammazione e l’attivazione gliale e l’apoptosi. Sia pure con dei limiti, il lavoro svolto dal comitato offre una sintesi utile per conoscere in quale direzione siano al momento prevalentemente rivolte le ricerche di agenti neuroprotettivi per la malattia di Parkinson. Per saperne di più e potersi muovere più agevolmente nella “giungla” della neuroprotezione si può far riferimento ad un recentissimo supplemento degli Annals of Neurology, interamente dedicato a questo argomento: Ann Neurol 2003;53 (suppl 3).

Le possibili strategie di “neuroprotezione” nella malattia di Parkinson sono state oggetto di numerose rassegne scientifiche (vedi PUBMED ) e sono discusse e trattate in numerosi siti Internet: provate a cercare con le parole “Parkinson Neuroprotection” o, per una selezione italiana, “Parkinson Neuroprotezione”.
Tra le pagine in italiano segnaliamo due documenti presenti sui siti parkinson-italia.it
(http://www.parkinson-italia.it/convegno/Documenti/Caraceni.pdf) e parkinson.it (http://www.parkinson.it/prospettive.html)

SORVEGLIANZA DELLE REAZIONI AVVERSE DA PRODOTTI A BASE DI PIANTE MEDICINALI

Ci siamo occupati in diverse occasioni di prodotti genericamente definiti come “prodotti erboristici” o “fitoterapici”, preparati contenenti piante medicinali, loro derivati e costituenti chimici dotati di attività biologica. Si tratta di prodotti percepiti, spesso anche tra gli operatori del settore, come sostanzialmente innocui, e abitualmente utilizzati come automedicazione.
In realtà numerose segnalazioni riportate in letteratura dimostrano come questi prodotti possano presentare una loro specifica attività farmaco-tossicologica e interagire con farmaci di sintesi, potenziandone o riducendone gli effetti attesi.
Controindicazioni specifiche possono essere rappresentate inoltre da malattie organiche, pregresse o in atto (ulcera peptica, ipertensione, insufficienza renale) che possono modificare la farmacocinetica di queste sostanze, aumentando i rischi di effetti collaterali.
Da sottolineare inoltre il frequente ricorso a prodotti “naturali” durante la gravidanza e l’ allattamento, allo scopo di evitare i farmaci di sintesi.
Inoltre, anche quando questi prodotti vengono utilizzati con le modalità più opportune, possono comunque verificarsi una serie di reazioni non desiderate, in relazione alla qualità del prodotto utilizzato (residui di fitofarmaci, metalli pesanti, purezza degli estratti, variabilità dei principi attivi).
Nel caso del Gingseng ad esempio, pianta ad alto costo, le cui preparazioni sono molto diffuse per le presunte proprietà tonificanti, di miglioramento delle funzioni cognitive e stimolazione del sistema immunitario, sono state segnalate adulterazioni grossolane, con sostanze attive a livello del sistema nervoso centrale (efedrina, scopolamina), con seri rischi per i consumatori (Lancet 1994;344:134).
Si segnala quindi, nell’ambito del progetto nazionale sulle “Terapie non Convenzionali”, coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità, uno studio pilota sulla sorveglianza delle reazioni avverse da prodotti a base di erbe medicinali.
Le segnalazioni possono essere effettuate da chiunque osservi una reazione avversa possibilmente riconducibile a questi preparati, e trasmesse via fax al Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica dell’Istituto Superiore di Sanità, tramite un’apposita scheda scaricabile dal sito www.epicentro.iss.it.

ANTINFIAMMATORI INIBITORI DELLE CICLO-OSSIGENASI-2
E DISTURBI VISIVI

I farmaci inibitori specifici delle ciclo-ossigenasi-2 (COX-2) (Celecoxib, Artilog®, Celebrex®, Solexa®; Rofecoxib, Arofexx®, Coxxil®, Vioxx®) hanno conquistato negli ultimi anni uno spazio di rilievo nell’ambito della terapia antinfiammatoria, anche grazie alla nozione di una presunta minor tossicità gastrointestinale rispetto ai tradizionali farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Nel mese scorso è stata pubblicata la segnalazione di 8 casi di disturbi visivi temporanei, anche severi, in pazienti in terapia cronica con Celecoxib o Rofecoxib, raccolti in Nuova Zelanda nell’ambito di un programma di monitoraggio degli effetti di questi farmaci (Br Med J 2003; 327:1214-5).
I casi descritti hanno interessato pazienti di età compresa fra i 53 e gli 81 anni, ad una dose giornaliera di 100-200 mg per il Celecoxib (6 casi) e di 50 mg per il Rofecoxib (2 casi).
I disturbi a carico della visione (difetti del campo visivo, visione offuscata e/o ridotta, cecità temporanea), si sono presentati in un arco di tempo variabile, dalle 12 ore fino a 4 mesi dall’inizio del trattamento antinfiammatorio.
In un caso il difetto del campo visivo si presentava regolarmente per alcune ore dopo la somministrazione di ciascuna dose.
Questi casi si vanno ad aggiungere all’unica segnalazione precedentemente pubblicata relativa alla comparsa di macchie arancioni nel campo visivo di una paziente in terapia con Celecoxib (Pharmacotherapy 2001;21:114-5).
L’inibizione della sintesi di prostaglandine e altri composti relativi che controllano il flusso ematico della retina è stata suggerita fra i possibili meccanismi implicati nella comparsa di questi disturbi visivi. Analoghi disturbi della visione sono stati comunque segnalati anche in pazienti in terapia con i FANS convenzionali, inibitori non selettivi della COX-2, come l’ibuprofene (Brufen®, Moment®), (Ann Ophthalmol 1989;21:447-50).

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
COMUNICATO DEL MINISTERO DELLA SALUTE

In seguito alla pubblicazione di studi sui rischi correlati alla Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS), il Comitato Scientifico dell’ Agenzia Europea per la valutazione dei farmaci (EMEA) ha istituito un gruppo di esperti che ha condotto una revisione dei dati disponibili in relazione ai rischi/benefici della TOS.
Il Comitato ha riconosciuto che la TOS fornisce un sollievo dei sintomi climaterici (vasomotori) tipici del periodo menopausale. Previene inoltre la perdita di massa ossea che può essere una caratteristica dell’osteoporosi.
D’altro canto alla TOS si associano un certo numero di rischi: in particolare, tutti i tipi di estrogeni comporterebbero un aumento del rischio di tumore al seno e all’endometrio. L’aggiunta di un qualsiasi tipo di progestinico aumenta il rischio di cancro al seno e riduce il rischio di cancro all’endometrio. E’ stato anche riscontrato un aumento di rischio di formazione di coaguli di sangue (tromboembolia venosa), soprattutto nel corso del primo anno di trattamento. Contrariamente ai dati precedenti, le ultime analisi non mostrano inoltre nessun beneficio della TOS combinata sul rischio di malattia cardiaca. Sono emerse al contrario alcune evidenze di un aumento di rischio di attacco cardiaco almeno durante il primo anno di terapia combinata.
A seguito della rivalutazione di questi dati, l’ EMEA è giunta a queste considerazioni:
- Il rapporto beneficio/rischio della TOS è favorevole nel trattamento dei sintomi della menopausa che influiscono negativamente sulla qualità della vita; deve comunque essere usata la più bassa dose efficace per un periodo il più breve possibile.
- Per la prevenzione dell’osteoporosi, nelle donne con fattori di rischio o osteoporosi conclamata, il rapporto beneficio/rischio della TOS non è favorevole come trattamento di prima scelta.
- Il rapporto beneficio/rischio della TOS non è generalmente favorevole nelle donne sane che non manifestano i sintomi del climaterio.
Sulla base di queste considerazioni il Comitato conclude che c’è un problema di salute pubblica relativamente all’uso sicuro ed efficace della TOS.
L’EMEA rimanda ora alle Autorità Competenti degli stati membri dell’Unione Europea l’assunzione di appropriate misure regolatorie.

ANTICOLINERGICI E RISCHIO DI PATOLOGIA DI TIPO ALZHEIMER IN PAZIENTI PARKINSONIANI ANZIANI

I farmaci anticolinergici (biperidene, Akineton®; orfenadrina (Disipal®; triesifenidile, Artane®) trovano impiego nella terapia del Morbo di Parkinson, soprattutto per il controllo del tremore.
Negli ultimi anni il loro ruolo terapeutico è stato notevolmente ridimensionato, e diverse linee guida ne sconsigliano l’impiego in pazienti anziani (oltre i 70 anni), a causa sia di un possibile effetto negativo sui processi cognitivi, specie la memoria a breve termine, sia delle frequenti complicanze di tipo neuropsichiatrico (allucinazioni, sogni vividi, confusione).
Anche altri farmaci prescritti di frequente in pazienti parkinsoniani, come gli antidepressivi triciclici, possiedono attività anticolinergica.
In uno studio pubblicato nel mese di agosto (Ann Neurol 2003;54:235-8) i risultati autoptici del cervello di 54 pazienti ultrasettantenni affetti da Malattia di Parkinson sono stati correlati alla durata di una eventuale assunzione di anticolinergici e/o antidepressivi triciclici.
I pazienti in terapia anticolinergica da più di 2 anni (n=18) presentavano una densità di placche amiloidi e di ammassi neurofibrillari, rilievi tipici della Malattia di Alzheimer, circa doppia e statisticamente significativa rispetto ai pazienti non trattati con anticolinergici (n=21), o che avevano ricevuto un trattamento inferiore ai 2 anni (n=15).
Non è stata evidenziata una differenza significativa fra il gruppo di pazienti trattati a breve termine e quelli non trattati.
I pazienti che avevano ricevuto antidepressivi triciclici (n=6) hanno mostrato una tendenza ad un maggior accumulo di placche e ammassi neurofibrillari rispetto ai pazienti non trattati (n=18), che non ha raggiunto comunque una significatività statistica, in parte anche a causa dei piccoli numeri di pazienti confrontati.
Nonostante alcuni limiti metodologici (assenza di un’analisi quantitativa dei dati neuropatologici, mancanza di informazioni circa le dosi di anticolinergici assunte dai pazienti) questo studio sembra suggerire che l’uso prolungato di farmaci anticolinergici può accelerare la formazione di placche amiloidi nel cervello di pazienti anziani con Malattia di Parkinson.
Da sottolineare che la densità di placche amiloidi rilevata nei pazienti trattati a lungo termine con anticolinergici è di gran lunga inferiore comunque a quanto si riscontra comunemente nella patologia di Alzheimer e che tali rilievi autoptici possono essere presenti anche nel cervello di soggetti anziani, in assenza di demenza.

FATTORE DI CRESCITA NERVOSO (NGF) PER LE PIAGHE DA DECUBITO

Una terapia sperimentale a base di fattore di crescita nervoso (NGF) si è rivelata efficace nel trattamento delle piaghe da decubito, secondo uno studio italiano pubblicato sugli Annals of Internal Medicine (Ann Intern Med 2003;139:635-41).
L’NGF è un polipeptide coinvolto in un’ampia serie di attività biologiche nelle cellule di diversi mammiferi.
Può promuovere, fra l’altro, la rigenerazione di cellule che esprimono i recettori per l’NGF, sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico.
Studi precedenti avevano già suggerito un ruolo importante dell’NGF nella rimarginazione delle ferite (Lancet 1999;354:307).
Lo studio ha interessato 36 pazienti anziani (oltre i 75 anni di età) con ulcere da decubito severe del piede.
Diciotto pazienti sono stati trattati con applicazioni locali, mediante spray, di NGF, mentre gli altri 18 pazienti sono stati trattati con la sola terapia convenzionale.
Dopo sei settimane di studio, i pazienti trattati con NGF hanno riportato una riduzione dell’area delle ulcere statisticamente significativa rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia convenzionale.
Otto pazienti (44%) del gruppo trattato con NGF hanno riportato una completa rimarginazione delle ulcere contro un solo paziente (6%) del gruppo di controllo.
Inoltre, i pazienti trattati con NGF hanno mostrato in generale una più rapida rimarginazione delle ulcere.

NUOVE AVVERTENZE RELATIVE AGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI E AL RISCHIO DI DIABETE

I nuovi antipsicotici “atipici” sono stati associati ad alterazioni del metabolismo del glucosio. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ora richiesto di modificare il foglio illustrativo delle specialità medicinali a base di clozapina, risperidone, quetiapina, olanzapina, per aggiungere nuove avvertenze relative al rischio di iperglicemia e di diabete associato al loro uso.
In base alle nuove avvertenze, i pazienti diabetici in trattamento con antipsicotici atipici devono essere monitorati per rilevare un eventuale peggioramento del controllo glicemico.
I pazienti con fattori a rischio per diabete (come obesità, storia familiare di malattia) vanno sottoposti a controlli periodici durante la terapia antipsicotica. Ogni paziente infine che presenti durante il trattamento con questi farmaci sintomi indicativi di diabete dovrà essere sottoposto agli opportuni accertamenti.

APPROVATA NEGLI STATI UNITI UNA NUOVA FORMULAZIONE A BASE DI LEVODOPA (STALEVOTM) PER LA TERAPIA DEL MORBO di PARKINSON

E’ stata approvata in giugno dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense una nuova formulazione di levodopa in associazione a carbidopa (inibitore delle “dopa decarbossilasi”) ed entacapone, un inibitore dell’enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT) (l’entacapone è disponibile in Italia come specialità medicinale denominata Comtan®, Novartis Farma).
L’enzima COMT è distribuito nell’uomo in vari tessuti, compresi quelli cerebrali, e presenta la massima attività nel fegato e nei reni.
In presenza di inibitori delle dopa decarbossilasi periferiche (carbidopa, contenuto nel Sinemet® e benserazide presente nel Madopar®), la COMT diventa il principale enzima responsabile del metabolismo della levodopa.
Quando la via metabolica mediata dall’enzima COMT è inibita dall’entacapone, somministrato in associazione a levodopa/carbidopa o benserazide, la biodisponibilità della levodopa aumenta del 30-40%, l’emivita d’eliminazione plasmatica del farmaco si allunga (da 1,3 a 2,4 ore) e le concentrazioni plasmatiche di levodopa presentano minori fluttuazioni dopo la somministrazione di ciascuna dose nell’arco della giornata.
L’obiettivo dell’utilizzo di un inibitore delle COMT in associazione a levodopa+inibitori delle dopa decarbossilasi è, quindi, quello di ottenere delle concentrazioni plasmatiche di levodopa più stabili, favorendo così una stimolazione più costante dei recettori dopaminergici, e possibilmente una risposta clinica più modulata, prolungando la durata dell’effetto esercitato dalle singole dosi di levodopa.
I dati emersi dagli studi clinici condotti negli anni passati hanno peraltro dimostrato un effetto modesto dell’entacapone nel ridurre le fluttuazioni delle prestazioni motorie nei pazienti con fenomeni di fine dose. L’aggiunta di entacapone può d’altro canto esacerbare alcuni degli effetti avversi della levodopa (discinesie, disturbi gastrointestinali, ipotensione, allucinazioni), e richiedere una diminuzione della dose di levodopa.
Altri effetti collaterali associati all’uso di entacapone includono diarrea, colorazione delle urine, disturbi addominali.
Da ricordare che diverse sostanze contenenti un gruppo catecolico nella formula di struttura (adrenalina, noradrenalina, dopamina, isoprenalina, apomorfina, alfa-metildopa), sono metabolizzate dall’enzima COMT e devono essere usate con cautela in pazienti in terapia con entacapone, per evitare il rischio di effetti avversi cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca, aritmie, modifiche della pressione sanguigna).
StalevoTM sarà disponibile in tre diversi dosaggi (50, 100, 150), in base al contenuto di levodopa, associata a 200 mg di entacapone, e a carbidopa, nel rapporto levodopa/ carbidopa 4/1.
Non si conoscono al momento i tempi di una sua eventuale registrazione in Italia. Per ulteriori informazioni è consultabile il sito: www.stalevo.com

“ECSTASY” E RISCHIO DI MORBO di PARKINSON?
RITRATTATI I DATI PUBBLICATI L’ANNO SCORSO SU “SCIENCE”

I risultati della ricerca condotta presso il prestigioso Johns Hopkins Medical Center di Baltimora pubblicati nel settembre dell’anno scorso (Science 2002;297:2260-3) avevano fatto il giro del mondo, amplificati dai mezzi di comunicazione: la somministrazione ripetuta di “ecstasy” (MDMA, tre dosi per via parenterale, ad intervalli di tre ore, per una dose totale di 6 mg/kg) effettuata in un gruppo di primati (dieci, fra scimmie e babbuini), può causare una deplezione consistente di dopamina cerebrale, il neurotrasmettitore responsabile, fra l’altro, del controllo dei movimenti e la cui progressiva perdita è alla base della comparsa dei segni della malattia di Parkinson.
Gli autori dello studio concludevano che la somministrazione ripetuta di ecstasy a distanza di poche ore può determinare gravi danni a carico del sistema dopaminergico nigrostriatale, esponendo quindi i consumatori anche occasionali di questa sostanza d’abuso al possibile rischio di sviluppare nel tempo il morbo di Parkinson.
I dati erano stati accolti con un certo scetticismo da una parte degli studiosi della materia: innanzi tutto le dosi somministrate, pari a 10 pasticche in sei ore, quantità di gran lunga superiore a quella che i consumatori di ecstasy solitamente assumono. E infatti due degli animali trattati erano morti poco dopo aver ricevuto la seconda o terza dose di ecstasy, a seguito di una ipertermia maligna. Inoltre, il tipo di danno cerebrale che i ricercatori avevano riscontrato nei primati trattati non era mai stato evidenziato in soggetti umani forti consumatori di ecstasy.
Ad un anno esatto di distanza, la clamorosa ritrattazione dei risultati (Science 2003;301:1479): in occasione dell’8° Convegno Internazionale sul Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci e Tossicologia Clinica tenutosi a Basilea il mese scorso, il responsabile della ricerca (George Ricaurte) ha dichiarato che c’era stato un errore nell’esecuzione dell’esperimento.
Le scimmie non erano state trattate con ecstasy, ma con un’altra sostanza anfetaminica (metanfetamina), contenuta erroneamente nel contenitore in cui i ricercatori supponevano fosse conservata l’ecstasy… Pasticcio di laboratorio o affare politico, se, come sospettano i detrattori del gruppo di Baltimora, i risultati allarmistici circa la neurotossicità dell’ecstasy sarebbero stati pubblicati in tutta fretta a supporto “scientifico” di sanzioni più severe che il Congresso americano stava per varare nel campo delle sostanze d’abuso?
Niente politica, solo errore umano, ribatte Ricaurte: “siamo scienziati, non chimici, non eravamo tenuti a verificare le sostanze utilizzate”… La questione rimane comunque aperta (N Engl J Med 1999;340:1443) ed altri gruppi, anche italiani (Università di Pisa) stanno portando avanti ricerche sui possibili danni a carico del sistema dopaminergico nigrostriatale indotti dall’ecstasy.
Ulteriori commenti circa questa vicenda e la problematica in generale della ritrattazione dei dati nella letteratura scientifica sono stati pubblicati nel fascicolo del 18 ottobre del British Medical Journal ( BMJ 2003;327:883-4).

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA: DATI INCORAGGIANTI DI UNA COMBINAZIONE DI TRE FARMACI (RILUZOLO, MINOCICLINA E NIMODIPINA) IN UN MODELLO ANIMALE

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia degenerativa che colpisce i neuroni motori, portando ad una progressiva debolezza e atrofia muscolare, con paralisi dei quattro arti e dei muscoli deputati alla deglutizione e alla parola.
La morte sopravviene nella maggior parte dei casi per insufficienza respiratoria. Attualmente l’unico farmaco in commercio specificatamente indicato per la SLA è il riluzolo (Rilutek®), il cui meccanismo d’azione comporterebbe, fra l’altro, l’inibizione del rilascio cerebrale dell’acido glutammico, principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale (Eur J Pharmacol 1993;250:473-6).
Sono stati pubblicati di recente i risultati ottenuti in un modello animale di SLA (topo transgenico, che possedendo un gene difettoso per l’enzima superossido dismutasi 1, sviluppa una sintomatologia molto simile a quella della SLA negli uomini), utilizzando una combinazione di tre farmaci che andrebbero ad agire su differenti meccanismi patogenetici coinvolti nella malattia (Ann Neurol 2003;53:429-36): la minociclina, antibiotico della serie delle tetracicline che sarebbe in grado di ridurre l‘infiammazione, inibendo l’attività microgliale; la nimodipina, calcio antagonista usato come antipertensivo e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti ad emorragia cerebrale, che potrebbe prevenire i flussi anomali del calcio nelle cellule; e infine il già citato riluzolo.
La combinazione dei tre farmaci ha dato risultati incoraggianti, ritardando la comparsa della sintomatologia, rallentando la perdita di forza muscolare e aumentando la sopravvivenza media nei topi trattati.
Secondo gli autori dello studio, questi risultati, finora mai raggiunti da altri trattamenti farmacologici (vitamina E, gabapentin, salicilati) testati nello stesso modello sperimentale, potrebbero costituire la base per una futura sperimentazione nell’uomo.

RISPERIDONE (Belivon®, Risperdal®) PER IL TRATTAMENTODELLA MANIA BIPOLARE

La Food and Drug Administration statunitense ha approvato l’uso di risperidone (Belivon®, Risperdal®), sia in monoterapia, sia in associazione a litio o acido valproico, per il trattamento a breve termine del disturbo bipolare di tipo I. Attualmente il risperidone è indicato in Italia nel trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. L’efficacia del risperidone nei pazienti con disturbo bipolare è stata dimostrata in tre studi clinici, due dei quali hanno valutato il farmaco in monoterapia, il terzo ha preso in esame risperidone in associazione a litio o acido valproico. I più comuni effetti collaterali osservati negli studi in monoterapia sono stati sintomi extrapiramidali (acatisia, tremore, rigidità), sonnolenza, nausea e aumento della salivazione. Segnalato anche aumento di peso, più frequente nei pazienti in terapia combinata.

NUOVA INDICAZIONE TERAPEUTICA DELLA QUETIAPINA (SEROQUEL) PER LA MANIA BIPOLARE

La quetiapina (Seroquel® AstraZeneca), è un farmaco antipsicotico atipico, attualmente indicato per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia. In questo mese la ditta produttrice ha comunicato l’approvazione di una nuova indicazione terapeutica della quetiapina, nei 14 paesi dell’Unione europea, per il trattamento degli episodi maniacali.

FATTORI DI CRESCITA CELLULARI PER LA TERAPIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON

La scoperta, a metà degli anni 90, che il GDNF (Fattore Neurotrofico Derivato dalla linea cellulare Gliale) promuove la sopravvivenza delle cellule dopaminergiche della sostanza nera e può prevenire la morte cellulare in modelli animali sperimentali di malattia di Parkinson (Nature 1995,373:339-41; Nature 1996;380:252-55) ha stimolato la ricerca di un possibile impiego clinico di tale fattore in pazienti parkinsoniani.
Il GDNF è una grossa molecola costituita da due catene proteiche, ciascuna contenente 143 amminoacidi, legate insieme. Non può essere somministrato per via orale perché viene distrutto a livello gastrico e non può essere iniettato in vena perché non riesce a oltrepassare la barriera ematoencefalica. In questo momento l‘unico modo per utilizzare il GDNF è quello di iniettarlo direttamente nel cervello, analogamente a quanto è stato fatto in tutti gli esperimenti animali.
A distanza di pochi mesi sono stati pubblicati i dati relativi alle prime due sperimentazioni cliniche di efficacia e tollerabilità del GDNF in pazienti con malattia di Parkinson agli stadi più avanzati.
Dato che è praticamente impossibile isolare e raccogliere il GDNF dal tessuto nervoso umano, l’industria farmaceutica ha messo a punto delle tecniche di ingegneria genetica che consentono di ottenere GDNF cosiddetto ricombinante, che pur non essendo l’esatta replica di quello normalmente prodotto dal cervello umano è simile in termini di sequenza amminoacidica.
Nel primo dei due studi (Neurology 2003;60:69-73) sono stati reclutati 50 pazienti in più centri clinici statunitensi, dal 1996 al 1999.
Trentotto pazienti sono stati assegnati al trattamento con GDNF, a 4 differenti dosi (dai 25 ai 4000 µg), e 12 pazienti sono stati trattati con placebo, per un periodo di 8 mesi. GDNF e placebo sono stati somministrati direttamente nel cervello mediante catetere intraventricolare.
Lo studio non ha evidenziato alcun beneficio dal punto di vista clinico, probabilmente a causa delle insufficienti concentrazioni raggiunte nelle zone cerebrali più rilevanti nella fisiopatologia della malattia, putamen e sostanza nera.
Numerosi gli effetti collaterali, in particolare gastro-intestinali, perdita di peso e iponatremia, che si sono manifestati nella maggioranza dei pazienti trattati con dosi dai 75 µg. Parestesie, descritte spesso come "shock elettrici" si sono manifestate nella maggioranza dei pazienti trattati con GDNF, non sono risultate dose-dipendendenti e sono scomparse dopo interruzione del trattamento.
Più incoraggianti i risultati del secondo studio pilota, pubblicati online sulla rivista Nature Medicine del 31 marzo 2003, condotto su 5 pazienti parkinsoniani molto gravi, cui il GDNF è stato iniettato direttamente nel putamen.
Dopo un anno di trattamento, i pazienti hanno riportato un miglioramento del 40-60% nei punteggi relativi alle prestazioni motorie e alle attività di vita quotidiana.
I dati di neuroimmagine mediante PET hanno evidenziato un incremento di circa il 30% dello storaggio di dopamina nel putamen.
Fra gli effetti collaterali, sono state segnalate le parestesie, mentre sono risultati assenti gli effetti avversi gastro-intestinali.
Gli stessi autori raccomandano cautela nell’interpretazione dei dati, ricordando i limiti legati al piccolo numero dei pazienti studiati e al disegno sperimentale in aperto, senza placebo. Nel frattempo le ricerche continuano molto attivamente in questo campo, specie nella messa a punto di altre vie di somministrazione del GDNF, fra cui l’impiego di vettori virali.

SICUREZZA D’IMPIEGO DEI VACCINI ESAVALENTI

L’Agenzia Europea per la valutazione della sicurezza dei farmaci (EMEA) ha rivalutato nel mese di aprile di quest’anno la sicurezza dei vaccini esavalenti Hexavac e Infarinx Hexa, gli unici autorizzati nell’Unione Europea capaci di esercitare protezione nei confronti di sei malattie gravi e a rischio per la vita: difterite, tetano, poliomielite, pertosse, epatite B e malattia invasiva da Haemophilus influenzae b.
Sono state prese in considerazione in particolare le cinque segnalazioni di morte inspiegata in bambini occorsa entro 24 ore dalla vaccinazione esavalente.
Queste segnalazioni erano pervenute nell’ambito del monitoraggio della sicurezza post-marketing in un arco di tempo di due anni e mezzo.
Si stima che in tale periodo siano state usate nel mondo 8,7 milioni di dosi dei vaccini, corrispondenti alla vaccinazione di circa 3 milioni di bambini.
Il comitato scientifico ha ribadito che i benefici della vaccinazione sono di gran lunga superiori ai possibili rischi legati ai vaccini esistenti, compresi gli esavalenti, e che le vaccinazioni devono essere continuate in conformità agli schemi vaccinali nazionali.
Le cause di morte rimangono inspiegate e sulla base dei dati disponibili non è possibile stabilire un’associazione di causa-effetto con i vaccini esavalenti.
Fra i fattori di rischio sono stati presi in considerazione in particolare una storia familiare di epilessia o convulsioni nella prima età, che sono stati riportati in tre dei cinque casi.
Tuttavia la descrizione clinica individuale di questi casi non fornisce prove sufficienti ad identificare la storia familiare di epilessia quale possibile rischio.
Non viene raccomandato quindi alcun cambiamento delle attuali condizioni d’uso di questi prodotti, che devono essere comunque seguite attentamente dagli operatori sanitari.

QUALCHE INDICAZIONE PRATICA
SULLA CONSERVAZIONE DEI FARMACI

Che cos’è la data di scadenza di un farmaco? Cosa si intende per “correttamente conservato”? Come si smaltiscono i medicinali scaduti? Ecco un breve riepilogo in tema di conservazione dei farmaci.
Data di scadenza: E’ indicata sulla confezione esterna, ma spesso anche sul contenitore primario del medicinale (bordo del blister che contiene le compresse, fondo del tubo di creme o pomate). Si esprime di solito con le due cifre relative al mese e altre due cifre o quattro relative all’anno. Se la data di scadenza non include anche il giorno, si intende che è possibile utilizzare il medicinale fino alla fine del mese indicato.
Integrità della confezione: La confezione può essere definita integra solo se non è danneggiata (assenza di lacerazioni, rotture, rigonfiamenti). In seguito alla prima apertura la data di scadenza deve essere comunque considerata valida se le singole dosi da assumere in tempi successivi sono confezionate ciascuna in modo indipendente. Se il medicinale non è monodose occorre fare attenzione dopo la prima apertura, eventualmente annotando la data sulla scatola o sull’etichetta. Il medicinale, attraverso le aperture e i prelievi successivi può prendere aria e umidità, e può contaminarsi. L’ossigeno e l’umidità accelerano la degradazione chimica e i microrganismi presenti nell’aria possono depositarsi sul medicinale, moltiplicarsi velocemente e sviluppare nel tempo una carica batterica notevole.
I colliri in flacone hanno una validità limitata dalla prima apertura (una quindicina di giorni) per evitare contaminazione e proliferazione microbiologica. Le gocce nasali debbono essere rinnovate con frequenza perché spesso il contagocce che vi si immerge è veicolo di contaminazione.
Corretta conservazione: Un medicinale per potersi definire correttamente conservato non deve essere stato esposto a fonti di calore o a temperature elevate; non deve essere stato esposto direttamente alla luce solare, né ad umidità eccessiva; devono essere state rispettate eventuali condizioni di temperatura indicate (ad es. conservare in frigorifero). Escludendo sbalzi termici e temperature eccessive che alterano immediatamente il medicinale, una piccola variazione di temperatura può essere tollerata, purché occasionale e limitata nel tempo.
Farmaco scaduto: Un medicinale è scaduto quando le sostanze che contiene subiscono delle trasformazioni chimiche. Le condizioni ambientali (temperatura, luce) rappresentano una forma di energia che nel tempo determina la trasformazione chimica del principio attivo del medicinale. Dopo la data di scadenza la quantità di principio attivo potrebbe essere diminuita in percentuale variabile, con due possibili conseguenze: il medicinale non garantisce più l’effetto terapeutico; per degradazione chimica si potrebbero formare sostanze tossiche.
Smaltimento dei farmaci scaduti: I medicinali scaduti devono essere avviati alla raccolta differenziata per lo smaltimento, raccogliendoli negli appositi contenitori presenti in ogni farmacia. Questo in considerazione degli effetti farmacologici che potrebbero ancora avere e per le sostanze tossiche che si potrebbero formare per degradazione chimica.

FARMACI SCADUTI

Ritorniamo sul tema della conservazione dei farmaci facendo riferimento ad un recente articolo (The Medical Letter, 2002;44-93) nel quale sono state prese in esame la sicurezza e la stabilità dei farmaci utilizzati oltre la data di scadenza.
La data di scadenza di un farmaco è riportata sulla confezione ed è fissata sulla base della stabilità del prodotto conservato nel suo contenitore chiuso. Tale data comunque non significa necessariamente che il farmaco sia risultato instabile per un periodo più lungo.
Uno dei principali problemi legati all’uso di farmaci scaduti riguarda la loro sicurezza. A questo proposito, l’unica segnalazione di tossicità nell’uomo, probabilmente associata alla degradazione, chimica o fisica di un farmaco, è stata quella di un danno tubulare renale associato all’uso di Tetraciclina degradata (JAMA 1963;184:111).
Un altro problema dei farmaci scaduti riguarda la stabilità dei principi attivi: la “vita di scaffale” è il tempo per il quale ci si aspetta che un prodotto, conservato in condizioni di normalità, mantenga una potenza > 90%.
Dati forniti dalla Food and Drug Administration in collaborazione con il Dipartimento di Difesa statunitense hanno dimostrato che su 1122 lotti di 96 differenti prodotti farmaceutici, conservati presso le strutture militari nei loro contenitori originali non aperti, l’84% rimane stabile per un periodo medio di 57 mesi dopo la data di scadenza.
L’umidità è uno dei fattori principali che può condizionare la stabilità dei farmaci, interferendo con la dissoluzione di alcune formulazioni orali.
I farmaci in formulazione liquida (soluzioni e sospensioni) non sono stabili come quelli in forma solida.
I farmaci in soluzione, in particolare quelli iniettabili, che siano divenuti opalescenti o decolorati, non dovrebbero essere usati.
Per i prodotti oftalmici il fattore limitante non è costituito tanto dalla stabilità del farmaco, quanto dalla sua sterilità, ossia dalla capacità del conservante di inibire nel tempo la crescita microbica. L’articolo conclude sottolineando che non vi sono praticamente segnalazioni in letteratura di tossicità da parte di prodotti di degradazione dei farmaci scaduti.
La potenza di un farmaco oltre la data di scadenza può variare a seconda dei principi attivi e delle condizioni di conservazione, particolarmente dell’umidità, ma molti farmaci conservati in condizioni adeguate conservano il 90% della loro potenza per almeno 5 anni dopo la data di scadenza riportata in etichetta, e talvolta anche più a lungo.
E’ importante comunque controllare sempre la scadenza dei farmaci, pur sapendo che la data di scadenza riportata sulla confezione può sottostimare la durata di validità di un farmaco.

NUOVE SPECIALITA’ MEDICINALI D’INTERESSE NEUROLOGICO-PSICHIATRICO: CLOZAPINA GENERICA

E’ disponibile dal 7 marzo 2003 sul mercato la formulazione generica del principio attivo Clozapina (Clozapina Chiesi), utilizzato per il trattamento della schizofrenia in pazienti resistenti al trattamento o che non tollerano altri farmaci antipsicotici e nei disturbi psicotici e comportamentali dei pazienti con demenza o malattia di Parkinson.
E’ disponibile in due diversi dosaggi:
-           25 mg, 28 cpr,   8 euro;
-         100 mg, 28 cpr, 28 euro.
Queste formulazioni si vanno ad aggiungere al Leponex (Novartis Farma), già da tempo presente sul mercato, negli stessi dosaggi sopraindicati:
-           25 mg, 28 cpr, 12,85 euro;
-         100 mg, 28 cpr, 40,57 euro.
Si ricorda che il farmaco è presente in classe A, prescrivibile dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) mediante piano terapeutico rilasciato da centri autorizzati dalle Regioni. Per l’erogazione del farmaco è prevista la duplice via di distribuzione, sia diretta da parte dell’Azienda sanitaria, sia tramite le Farmacie aperte al pubblico.

NOTA INFORMATIVA DEL MINISTERO DELLA SALUTE RIGUARDANTE I LASSATIVI CONTENENTI ALOE E CASCARA

Con una nota informativa del 27 marzo 2003, il Ministero della Salute raccomanda un uso occasionale e per brevi periodi di tempo delle specialità medicinali a base di lassativi antrachinonici, Aloe e Cascara. I lassativi, a causa della patologia per la quale sono indicati e per il fatto di essere farmaci senza obbligo di prescrizione, si possono prestare ad eccessi di autoprescrizione con fenomeni di abuso da parte dei pazienti.
Il ricorso indiscriminato a questi farmaci può comportare assuefazione con conseguente necessità di aumentare la dose per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, esponendo a un maggior rischio di effetti indesiderati.
Recentemente è stata condotta una revisione della documentazione scientifica disponibile in merito alla presunta cancerogenicità e mutagenicità dei principi attivi sopraindicati.
Da tale revisione non è stato evidenziato un rischio di cancerogenesi nell’uomo per assunzione di dosi terapeutiche per brevi periodi di tempo.
Nel comunicato viene ricordato infine che la somministrazione di lassativi è giustificata solo nei casi in cui, nonostante una dieta varia e ricca di fibre e acqua e un’adeguata attività motoria non si riesca a risolvere il problema della stipsi.

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