L'ospedalizzazione

I FARMACI ANTIPARKINSON

Il trattamento della sindrome di Parkinson idiopatica (così definita poiché non se ne conoscono le cause) è divenuto, in questi ultimi anni, sempre più complesso. Da una parte vi sono a disposizione svariate nuove tecniche di trattamento farmacologico e chirurgico, dall’altra si è potuto acquisire una esperienza di oltre trenta anni di trattamento con la levodopa.

• LEVODOPA PIU' INIBITORE DELLA DECARBOSSILASI

La levodopa è il precursore naturale della dopamina. La dopamina non può essere somministrata direttamente come farmaco non riuscendo a superare la barriera emato-encefalica e raggiungere, quindi, il cervello.

Gli inibitori periferici della Dopadecarbossilasi (un enzima la cui funzione è di trasformare la levodopa in dopamina) costituiscono dei preparati farmacologici supplementari i quali impediscono che la levodopa sia trasformata precocemente in dopamina nelle sedi extracerebrali (cioè al di fuori del cervello). I farmaci che svolgono questa funzione essenziale e che rappresentano la terapia antiparkinson per eccellenza sono:

- Sinemet (preparato Retard: Sinemet CR) costituito da levodopa e carbidopa.

Attraverso i preparati Retard, la levodopa viene liberata lentamente con l’obiettivo di ridurre le oscillazioni dei livelli della levodopa nel sangue. Presentano, quindi, la capacità di controllare più efficacemente le fluttuazioni motorie.

Con la formulazione standard, a rilascio immediato di levodopa, si può ottenere, invece, una maggiore efficacia nel controllo della sintomatologia. Può risultare utile l’impiego di entrambe le formulazioni in associazione.

SIRIO® (MELEVODOPA+CARBIDOPA)
SIRIO è una nuova formulazione di levodopa, sottoforma di metilestere della levodopa (melevodopa) associato a carbidopa (inibitore delle “dopa” decarbossilasi) che si presenta sottoforma di compresse effervescenti nel seguente dosaggio:
a) 125 mg levodopa + 12,5 mg carbidopa (rapporto levodopa/carbidopa 10:1)
b) 100 mg levodopa + 25 mg carbidopa (rapporto levodopa/carbidopa 4:1).
Le compresse effervescenti si dissolvono completamente in acqua, senza formare depositi. L'alta solubilità è una caratteristica molto importante in quanto non solo facilita la somministrazione ma aumenta la rapidità di assorbimento assicurando una rapida insorgenza dell'effetto terapeutico sulla sintomatologia parkinsoniana.

DUODOPAÒ
SOMMINISTRAZIONE INTRA-DUODENALE DI LEVODOPA-CARBIDOPA
La DuodopaÒ (levodopa+carbidopa) prodotta dalla casa farmaceutica Solvay Pharma è disponibile in Italia e viene somministrata mediante la PEG cioè con l'aiuto di una pompa portatile che, attraverso un tubicino, fornisce la levodopa-carbidopa, dispersa in un gel viscoso, direttamente nel duodeno determinando una stimolazione dopaminergica continua.  
Vale a dire che bisogna eseguire un piccolo intervento chirurgico con il posizionamento di un tubicino direttamente nel duodeno.
E' un farmaco indicato solo in pochi casi selezionati. La Duodopa è in fascia H, distribuzione ospedaliera.

LEVOMETÒ
LEVODOPA IN GRANULATO PER SOLUZIONE ORALE ESTEMPORANEA
Il preparato farmacologico Levomet contiene, come principio attivo, levodopa metile cloridrato, un derivato della levodopa altamente solubile.

IL DOSAGGIO DEI FARMACI ANTIPARKINSON

E' indispensabile, per ottenere un soddisfacente controllo della sintomatologia parkinsoniana, verificare la risposta terapeutica dell'organismo dopo la somministrazione di una determinata dose di farmaco assunta dal paziente ad orari prestabiliti, durante la giornata.

Diventa, quindi, fondamentale, per la salute del malato, individuare sia il giusto dosaggio farmacologico, sia i corretti tempi di somministrazione.

• LE DOMANDE PIU' COMUNI
  
  Ma quali problemi si presentano in questa non semplice ricerca? Come deve comportarsi il paziente? In che modo deve spiegarsi allo specialista?
  Come noto, la malattia di Parkinson è causata da una diminuzione di dopamina in una specifica area cerebrale (sostanza nera encefalica). La dopamina è un neurotrasmettitore il cui compito specifico consiste nel regolare i movimenti del corpo. Il trattamento farmacologico del morbo di Parkinson si incentra primariamente nella somministrazione di farmaci che ripristinano le scorte esaurite di dopamina a livello cerebrale. Purtroppo, il trattamento farmacologico integrativo della dopamina non determina la scomparsa dei sintomi della malattia. Quali sono i sintomi che si manifestano con un basso dosaggio farmacologico? Il paziente può, invece, assumere dosi elevate di farmaco?  .
  Come può fare il malato per capire ed interpretare le reazioni dell'organismo dopo la somministrazione di determinate quantità farmacologiche? Che cosa deve segnalare allo specialista e alla sua équipe?
   

• OSSERVARE I SINTOMI
  
  Sono domande alquanto difficili poiché la risposta terapeutica individuale è estremamente variabile. Ogni malato parkinsoniano non è simile ad un altro. I sintomi si manifestano in modo differente da persona a persona e, per di più, i sintomi e la risposta ai farmaci variano nella medesima persona da un giorno all'altro. Anche se il malato segue esattamente, ogni giorno, la stessa prescrizione farmacologica, la stessa dieta e la stessa attività potrebbe presentare reazioni diverse ai farmaci. Ciò è causato da altri fattori che influenzano la risposta dell'organismo. Può accadere che un trattamento farmacologico ritenuto fino allora soddisfacente subisca un improvviso calo di efficacia, rendendolo in tal modo completamente vanificato. Precise indicazioni fornite dallo stesso paziente e dai suoi familiari rappresentano uno strumento essenziale a disposizione dello specialista per individuare la terapia più valida nel controllo della malattia. E' importante, fin dall'inizio della malattia, osservare i sintomi che si presentano nel paziente sia a bassi dosaggi di farmaco, sia con la somministrazione di quantità farmacologiche più elevate.
   

• DOSI MINIME DI FARMACO
  
  Tremore, lentezza nel movimento, rigidità muscolare sono i sintomi della malattia di Parkinson che possono manifestarsi dopo l'assunzione di una bassa quantità di farmaco. E' possibile, inoltre, riscontrare difficoltà nell'equilibrio, nel cammino oppure nel compiere un qualsiasi altro movimento, nell'esprimersi o nell'inghiottire. Alcuni pazienti affermano di avvertire un tremore interno o agitazione, di essere irritabili, di sentirsi deboli, di coordinare il pensiero in modo più lento del normale. Gli stessi specialisti definiscono lo stato del paziente "OFF" quando viene a trovarsi con bassi livelli di farmaco.
    

• DOSI ELEVATE DI FARMACO
  
  Il Sinemet o altri farmaci antiparkinson somministrati da soli oppure associati fra di loro, possono produrre effetti collaterali. Molti pazienti lamentano una sensazione di nervosismo, di irrequietezza, di irritabilità, di agitazione da non riuscire a rimanere seduti e perfino casi di intossicazione da farmaco.
  L'effetto collaterale più comune che si manifesta a dosaggi elevati di farmaco è rappresentato dalla comparsa di discinesie, cioè movimenti involontari dei muscoli. Queste possono riguardare alcune parti corporee (una mano, un braccio) o essere generalizzate in tutto il corpo. Non sono dolorose e pertanto risulta abbastanza difficile scoprirne l'esistenza quando sono ad un livello minimale. I movimenti involontari compaiono di solito nel momento di massima efficacia della dose di levodopa, momento in cui è più elevata la sua concentrazione plasmatica (discinesie di picco dose). Molti pazienti affermano che preferiscono muoversi agevolmente anche con leggere discinesie piuttosto che affrontare le difficoltà causate dalla malattia. Tuttavia è importante notare che ancora non sono ben conosciuti gli effetti a lungo termine derivanti dalla somministrazione di quantità elevate di farmaco. Teoricamente, dosi elevate di levodopa potrebbero causare dannose alterazioni metaboliche. Occorre, quindi, che le dosi di farmaco somministrate siano equilibrate. Se il malato assume farmaci in una quantità maggiore di quello che può tollerare potrebbe, infatti, riscontrare disturbi nel sonno, incubi e perfino allucinazioni. Il paziente, in questi casi, ne deve subito parlare con il proprio specialista. Per eliminare tali problemi il medico dovrà correggere la terapia farmacologica.
   

• EFFETTI COLLATERALI
  
  La frequenza della comparsa di discinesie ed altri effetti collaterali varia in rapporto alla durata del trattamento con levodopa, andando dal 5% dei casi dopo un anno, all'80% dopo il decimo anno. L'esperienza in questo campo suggerisce di considerare ogni malato parkinsoniano come un caso a sé stante, che richiede una terapia personalizzata sulla base di specifiche esigenze. Si raccomanda, quindi, al malato di effettuare una osservazione attenta e di registrare, giornalmente, in un apposito diario di autovalutazione, qualsiasi movimento involontario che possa notare nella propria persona. Queste osservazioni saranno di notevole aiuto allo specialista che potrà prescrivere la dose farmacologica ottimale nonché individuare i tempi di una corretta somministrazione. Un altro sintomo di rilievo è la distonia, cioè un crampo o uno spasmo muscolare talora doloroso. Il crampo può interessare le dita della mano, le dita del piede, il piede, i muscoli del polpaccio, la schiena, il collo, la faccia o la mandibola. In passato si pensava che i crampi muscolari fossero un effetto collaterale della terapia farmacologica ma attualmente è stato accertato che questi possono essere i primi sintomi della malattia, quando ancora al paziente non sia stata prescritta alcuna terapia. Una volta che il paziente è trattato con levodopa, la distonia può presentarsi in due momenti: quando il farmaco raggiunge il massimo livello nel sangue oppure prima di assumere la "prima" dose del mattino. E' necessario, quindi, riferire accuratamente i sintomi in rapporto al tempo di assunzione del farmaco. Lo specialista da ciò che ha riscontrato il paziente modificherà opportunamente la terapia per ridurre la distonia. Un gruppo di farmaci denominati dopamino-agonisti (bromocriptina e pergolide) risultano essere efficaci per risolvere e prevenire i crampi. Anche i farmaci anticolinergici (triesifenidile e benzatropina) rappresentano valide misure per il trattamento della distonia nella malattia di Parkinson.
  
  

• MIGLIORI RISULTATI
  
  Le risposte dell'organismo ai farmaci debbono essere oggetto di una attenta osservazione. Nel morbo di Parkinson è indispensabile, quindi, un costante controllo del trattamento farmacologico per poterlo adeguare efficacemente alle diverse esigenze manifestate dal malato lungo il decorso della malattia.
  Il paziente con la propria famiglia, lo specialista e la sua équipe debbono collaborare insieme per riuscire ad impostare un programma terapeutico soddisfacente. In tal modo si potranno ottenere notevoli vantaggi nel controllo della malattia.

LA SCHEDA PER IL CONTROLLO MOTORIO  

Nel morbo di Parkinson si rende necessario effettuare un accurato e costante controllo delle capacità motorie del paziente.
Solamente attraverso una attenta e scrupolosa osservazione è possibile, infatti, adeguare costantemente la terapia alle mutevoli condizioni della malattia.
In questa ottica, le indicazioni fornite dal malato costituiscono la fonte primaria di informazione dello specialista e diventano, pertanto, fondamentali per l'impostazione di un efficace e valido trattamento farmacologico.  
A questo proposito, l'Unione Parkinsoniani ha realizzato una scheda di facile ed agevole compilazione che consente al paziente di registrare, dettagliatamente, sia le difficoltà motorie, sia i movimenti indesiderati che si manifestano, ora per ora, nell'arco della giornata, specificandone l'entità (lievi, moderati, gravi).
Si raccomanda, in particolare, di compilare adeguatamente in ogni sua parte lo schema proposto, riportando nel quadro le varie osservazioni raccolte durante l'intera settimana che precede la visita di controllo.
Ciò consentirà allo specialista di effettuare una corretta valutazione delle condizioni del paziente e di individuare, con particolare sicurezza e precisione, i periodi della giornata che necessitano di un maggior controllo terapeutico.
Nella scheda, inoltre, sono richieste ulteriori informazioni riguardanti la malattia in corso, i valori della pressione arteriosa ed il peso corporeo.

LA GRANDE SCOPERTA DELLA LEVODOPA

Sono passati più di trent’anni da quando la levodopa è stata introdotta nella terapia antiparkinson.
Questa molecola era già nota alla comunità scientifica fin dai primi anni del novecento ma solamente agli inizi degli anni sessanta fu osservata la sua efficacia nella malattia di Parkinson.
Ricordiamo i progressi, registrati in questo secolo, nella cura del morbo di Parkinson caratterizzata, come accade spesso per le scoperte in medicina, da un percorso tortuoso cosparso di colpi di genio e d'ingenuità, d’intuizioni brillanti e di errate premesse, di soluzioni clamorose e di fallimenti fortunatamente positivi.

1912-1913
Un chimico polacco Casimir Funk ipotizza, sulla base della sua struttura, che la levodopa possa essere un precursore dell’adrenalina.
In quel periodo un farmacologo di Sassari, Torquato Torquati, incuriosito dalla colorazione nerastra che compare nelle fave qualche giorno dopo la raccolta, estrae da queste una sostanza contenente azoto che risponde ai reattivi per la pirocatechina.
Nei laboratori farmaceutici Roche di Basilea, Markus Guggenheim sta studiando da tempo le “amine proteinogene”, sostanze che non derivano da proteine, ma da composti biologici più semplici, come gli aminoacidi.
Incuriosito dai dati di Torquati, ne replica il lavoro e riesce a identificare per primo la levodopa.
Il compito gli viene facilitato dal fatto che le fave sono uno dei piatti preferiti di Fritz Hoffmann-La Roche, fondatore della casa farmaceutica.
Egli ne possiede un intero campo proprio dietro la fabbrica e ben volentieri mette a disposizione di Guggenheim un generoso quantitativo.
Per l’estrazione della levodopa sono, infatti, necessari almeno dieci chili di fave!
Guggenheim comprende gli stretti rapporti fra adrenalina e levodopa, ma non riesce ad evidenziarne il ruolo biologico, se non per la formazione della melanina.

1920
La levodopa viene sintetizzata industrialmente e messa a disposizione dei ricercatori dalla Biochimica Roche.

1960
Nell’ambito degli studi sull’ipertensione arteriosa, l’attenzione dei ricercatori è rivolta alla noradrenalina, un neurotrasmettitore implicato nella trasmissione degli impulsi tra le cellule nervose e tra queste ed i vasi sanguigni, che stimola l’aumento della pressione sanguigna.
La noradrenalina viene formata nel tessuto nervoso a partire dalla dopamina, che a sua volta deriva dalla levodopa attraverso l’azione dell’enzima decarbossilasi.
L’ipotesi dei ricercatori è che inibendo la decarbossilasi si sarebbe ridotta la concentrazione di noradrenalina nelle fibre nervose delle pareti vascolari, e quindi si sarebbe abbassata la pressione sanguigna.
Il gruppo di ricerca della Roche riesce a scoprire uno dei più potenti inibitori della decarbossilasi (Ro 4-4602, successivamente ribattezzato benserazide).
Questo iniziale successo viene però seguito da una doccia fredda: l’inibitore non abbassa la pressione sanguigna nell’uomo.
In realtà la molecola riusciva effettivamente ad inibire la formazione di dopamina a partire dalla levodopa, ma non a ridurre la quantità di noradrenalina presente nel sistema nervoso.
Lo sviluppo di Ro-4-4602 come farmaco antiipertensivo ha una battuta d’arresto.

1961
Walther Birkmayer utilizza la levodopa per il trattamento di alcuni pazienti parkinsoniani dietro suggerimento dei biochimici Ehringer e Hornykiewicz, che avevano riscontrato un basso contenuto di dopamina nel cervello di pazienti deceduti per la malattia di Parkinson.
Visti gli effetti spettacolari ottenuti, Birkmayer si reca a Basilea per convincere la società Roche a produrre la levodopa su larga scala e ad intraprendere studi clinici più allargati.
La casa farmaceutica Roche aderisce alla richiesta nonostante i risultati ottenuti da Birkmayer siano contestati da vari ambienti scientifici.
Per verificare se gli effetti osservati siano veramente dovuti alla trasformazione nel cervello della levodopa in dopamina, si consiglia al clinico di somministrare ai suoi pazienti, insieme alla levodopa, un po’ di benserazide.
La potente inibizione della decarbossilasi esercitata dal farmaco avrebbe dovuto impedire la trasformazione della levodopa in dopamina e quindi annullare ogni effetto clinico. Grande sorpresa quando, dopo qualche tempo, Birkmayer riferisce che non solo la benserazide non ha diminuito l’attività della levodopa, ma che anzi l’ha notevolmente aumentata.

1967
Pletscher ed il suo collaboratore italiano Giuseppe Bartolini con una elegante serie di ricerche chiariscono definitivamente il meccanismo di azione della benserazide. Questa sostanza non è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.  Per questo motivo impedisce la trasformazione della levodopa in dopamina nei distretti extra-cerebrali (reni, fegato, intestino…) incrementando, quindi, l’apporto della levodopa al cervello dove la decarbossilasi non inibita può trasformarla in dopamina.

1970
Dopo i risultati clinici decisivi ottenuti da Cotzias negli Stati Uniti al termine del proprio programma di ricerche, la casa farmaceutica Roche mette finalmente in commercio in tutto il mondo la levodopa.

1973
Gli studi clinici intrapresi successivamente chiariscono il rapporto migliore tra dosi di levodopa e benserazide (Madopar) e conducono all’introduzione delle due sostanze nella terapia del morbo di Parkinson. Successivamente viene individuato un altro inibitore periferico dell’enzima della  decarbossilasi extracerebrale: la carbidopa (Sinemet).

1986
Un altro passo importante è avvenuto con lo sviluppo dei preparati farmacologici di levodopa a lento rilascio (Madopar HBS e Sinemet CR). Tali preparati, essendo assorbiti più lentamente, garantiscono livelli plasmatici di levodopa maggiormente stabili e duraturi capaci di controllare più efficacemente le fluttuazioni motorie attraverso una stimolazione dopaminergica più continua.

Anche la formulazione di levodopa solubile in acqua a rapido assorbimento (Madopar dispersibile) costituisce una altro passo avanti per il miglioramento della terapia essendo in grado di risolvere rapidamente i periodi di blocco motorio (“off”).

Il resto è storia recente.

“Il morbo di Parkinson”: Dall’ipertensione al Parkinson di Alfred Pletsche
“Il paziente parkinsoniano: Uomini e Dopa" di Luciano Redenti
Editoriale della Ricerca Roche (marzo 1995 / dicembre 1998)

E' NEUROTOSSICA LA LEVODOPA?

Per puntualizzare alcune affermazioni contrastanti riguardanti la terapia con Levodopa, nel gennaio 1998, a Parigi, si è svolta una "consensus conference" che ha ribadito i seguenti concetti:

1) La Levodopa è il farmaco più efficace nel trattare i sintomi della malattia di Parkinson e permette di ridurre la mortalità legata alla malattia.

2) Non vi è alcuna evidenza che il trattamento prolungato con Levodopa contribuisca, attraverso cataboliti tossici, ad aggravare o ad accelerare le lesioni neuro-degenerative della malattia di Parkinson.

3) Le fluttuazioni motorie indotte dal trattamento prolungato con Levodopa sono anche legate alla degenerazione dei sistemi dopaminergici cerebrali. In particolare il fenomeno di fine dose è legato ad una ridotta capacità di immagazzinare la dopamina nelle vescicole presinaptiche dei neuroni dopaminergici.

4) Nei modelli animali di parkinsonismo non è dimostrato con sufficiente certezza che dosi terapeutiche di Levodopa provochino o accelerino la morte delle cellule della sostanza nera mesencefalica.

5) La Levodopa può provocare la morte delle cellule ma solo in preparati di laboratorio, a dosi molto elevate ed in assenza di cellule gliali. Si verificano quindi condizioni particolari molto differenti da quello che succede nel soggetto malato di morbo di Parkinson.

In conclusione non emergono dati a sostegno della neurotossicità della Levodopa ed in particolare i pazienti che assumono questo farmaco non corrono nessun pericolo.

DR. AUGUSTO SCAGLIONI
Neurologo
Azienda USL di Parma - Distretto Ospedaliero di Fidenza

LEVOMET

LEVODOPA IN GRANULATO PER SOLUZIONE ORALE ESTEMPORANEA

Il preparato farmacologico Levomet contiene, come principio attivo, levodopa metile cloridrato, un derivato della levodopa altamente solubile.
Il prodotto si presenta in forma di granulato per soluzione orale, la cui preparazione consiste:
-  nel versare il flacone della soluzione solvente nel flacone contenente il granulato;
-  chiudere il flacone e agitare fino a completa dissoluzione;
-  avvitare la pompetta dosatrice sul flacone;
-  conservare la soluzione ricostituita in frigorifero a temperatura compresa tra +2° e +8° C.
L’elevata solubilità di tale preparato consente un assorbimento significativamente più rapido e affidabile della levodopa rispetto alle preparazioni tradizionali.
La preparazione liquida risulta, infatti, più facile da deglutire, con una migliore possibilità di transito faringo-esofageo e, quindi gastrico.
Ciò favorisce l’assorbimento intestinale della levodopa che passa in tempi rapidi dall’intestino al sangue e da questo al cervello.
Una più rapida disponibilità di levodopa a livello cerebrale consente di intervenire con migliore efficacia sulle fluttuazioni motorie (periodi di buona motilità si alternano a periodi di blocco motorio) resistenti alla terapia antiparkinson tradizionale (levodopa+inibitori periferici della decarbossilasi in formulazione compresse) in pazienti affetti da morbo di Parkinson complicato.
Studi clinici effettuati hanno, però, dimostrato che tale formulazione, non essendo associata ad un inibitore delle dopadecarbossilasi come le formulazioni standard di levodopa, consente alla levodopa di raggiungere in tempi rapidi una elevata concentrazione a livello ematico ma, poi, tale concentrazione decade in modo piuttosto repentino.
Per garantire un livello maggiormente stabile di levodopa nel sangue e, quindi, ottenere benefici terapeutici più prolungati, l’uso di questo prodotto va associato alle altre preparazioni standard di levodopa (Madopar o Sinemet) e, in particolare, alle formulazioni di levodopa a rilascio controllato (Madopar HBS e Sinemet CR).
Con questa ultima combinazione sono sfruttate appieno le qualità di entrambe le formulazioni: immediatezza e previdibilità di azione della levodopa metile (Levomet) e prolungamento dell’efficacia con il lento rilascio.
Un altro vantaggio di questa formulazione è la sua maneggevolezza che consente di modulare il dosaggio secondo le reali necessità del paziente: la possibilità di dosarla con assoluta precisione rende infatti possibile la somministrazione anche di microdosi di farmaco, non altrimenti frazionabili con le preparazioni convenzionali.
La preparazione liquida può, inoltre, risultare indispensabile negli eventi post-operatori e nei pazienti con severi problemi di deglutizione.

Da “Profili di prodotto” – 
Chiesi Farmaceutici S.p.A. - Parma

LA TERAPIA CON IL SINEMET

Il Sinemet è un farmaco composto da levodopa (precursore della dopamina) e da Carbidopa, un inibitore della Decarbossilasi periferica che evita la trasformazione della levodopa in dopamina a livello periferico consentendo così il massimo apporto della levodopa all'encefalo dove si trasformerà in dopamina, il neurotrasmettitore carente nei malati parkinsoniani.

E’ stato ormai accertato che l’assunzione protratta nel tempo del Sinemet può determinare nel paziente parkinsoniano lo sviluppo di una complessa sintomatologia motoria con la conseguente riduzione dei precedenti benefici.
Benché sussistano queste problematiche, il malato non deve mai interrompere tale trattamento farmacologico.
E’ stato, infatti, riscontrato che dopo circa cinque anni di trattamento della malattia di Parkinson con il Sinemet molti pazienti presentano delle fluttuazioni motorie (buoni momenti di motilità si alternano a momenti di blocco motorio).
Le cause della loro comparsa non sono fino ad ora del tutto chiare.
Alcuni specialisti collegano lo sviluppo delle fluttuazioni motorie sia al livello del dosaggio del farmaco, sia alla durata del trattamento con il Sinemet.
Tale opinione non è però condivisa da tutti i parkinsonologi.
La maggior parte degli specialisti concorda nel ritenere che il Sinemet costituisce di gran lunga il più efficace farmaco per il trattamento della malattia di Parkinson e che per la sua prescrizione non si dovrebbe attendere il momento in cui i sintomi della malattia di Parkinson iniziano ad interferire nella vita del paziente.
A causa degli effetti collaterali che si possono manifestare, l’obiettivo fondamentale da porsi è di individuare quale sia la dose farmacologica minima necessaria per rendere la vita quotidiana del paziente ad un livello soddisfacente, piuttosto che cercare di eliminare tutti i sintomi della malattia.

La più comune delle fluttuazioni motorie è conosciuta come “wearing off” o perdita di efficacia della singola dose. Questo significa che l’efficacia della singola dose di Sinemet si esaurisce dopo un breve tempo dalla sua assunzione e molto prima che possa avere effetto la dose successiva. Durante questo intervallo riappaiono i sintomi della malattia di Parkinson. In questa condizione la prestazione motoria va soggetta a modificazioni in stretto rapporto con gli orari di assunzione del farmaco. Si tratta quindi di fluttuazioni che presentano un andamento prevedibile e ripetitivo durante l’arco della giornata.

Quando le fluttuazioni motorie diventano più marcate e più rapide nel loro instaurarsi, si ha il fenomeno “on-off” che consiste nel passaggio brusco, talora in pochi secondi, dall’autonomia completa (fase “on”) al blocco motorio completo (fase “off”). I pazienti con questo fenomeno subiscono, quindi, improvvise variazioni del loro stato di benessere non correlate ai tempi di assunzione del Sinemet. Altro effetto collaterale derivato dal Sinemet è la comparsa di eccessivi movimento involontari, conosciuti come discinesie.

Nonostante la complessità di questo quadro clinico determinato dal trattamento farmacologico con il Sinemet, l’assunzione di questo farmaco non deve cessare anche se si verificano tali effetti collaterali.

Attualmente, per controllare questi effetti collaterali si ricorre a differenti strategie terapeutiche quali il frazionamento delle dosi di levodopa, l’uso di formulazioni di levodopa a lento rilascio (Sinemet CR o Madopar HBS) o l’associazione della levodopa con altre categorie di farmaci quali i dopaminoagonisti (apomorfina, pergolide, pramipexolo, bromocriptina, lisuride, ropinirolo, cabergolina), gli inibitori delle MAO-B (selegilina) o gli inibitori delle COMPT (tolcapone e entacapone). Queste ultime categorie di sostanze bloccano gli enzimi che catabolizzano la levodopa e rendono disponibile una maggiore quantità di levodopa che può essere trasformata in dopamina.