Cominciano ad essere pubblicate le prime casistiche sull’efficacia a lungo termine (fino a 3 anni) degli impianti di stimolazione cerebrale profonda nei pazienti con malattia di Parkinson. L’osservazione longitudinale dei pazienti è un requisito essenziale per poter valutare vantaggi e svantaggi di un trattamento che negli ultimi 5 anni ha avuto un notevole sviluppo e creato molte aspettative nei pazienti. Questa tecnica neurochirurgica consiste nell’erogare una modesta stimolazione elettrica in specifiche aree cerebrali (attualmente il sito d’elezione è considerato il nucleo subtalamico), coinvolte nella comparsa dei sintomi parkinsoniani. Il sistema (Activa, Medtronic) è composto da un elettrocatetere collegato da un sottile cavo di estensione a un neurostimolatore, piccolo dispositivo funzionante a batteria, impiantato in zona sotto clavicolare. La stimolazione elettrica continua del nucleo subtalamico blocca i segnali che causano i sintomi della malattia e i pazienti possono ottenere un miglior controllo motorio riducendo significativamente (fino al 50%) la dose della terapia antiparkinsoniana. La riduzione della dose di levodopa in particolare si accompagna ad una riduzione di effetti collaterali particolarmente invalidanti, quali le discinesie, che complicano la risposta farmacologica a lungo termine. Per regolare la stimolazione, viene utilizzato un piccolo programmatore che comunica mediante radiofrequenza con il neurostimolatore impiantato.
I REQUISITI RICHIESTI PER L'IMPIANTO DI STIMOLAZIONE PROFONDA
Il paziente candidato all’impianto di stimolazione deve rispondere ad una serie di requisiti molto rigorosi, che includono fra gli altri:
►Età < 70 anni
►Stadio di malattia avanzato (punteggio motorio, nello stadio “off”, sulla scala UPDRS-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale- fra 40-80)
►Buona risposta alla levodopa
►Discinesie severe farmaco-indotte
►Punteggio per la valutazione delle funzioni cognitive > 24/30 sulla base del test MMSE (mini-mental state examination)
►Assenza di depressione
►Assenza di allucinazioni farmaco-indotte o altri sintomi psicotici
►Forte motivazione
I VANTAGGI E SVANTAGGI
La maggior parte degli studi longitudinali che hanno preso in esame vantaggi e svantaggi della terapia a lungo termine (12-36 mesi) con gli stimolatori mostrano un buon controllo della sintomatologia parkinsoniana, che sembra mantenersi nel tempo.
Il sistema richiede comunque un notevole impegno congiunto, del neurochirurgo e del neurologo, nell’ottimizzazione dei parametri di stimolazione e della terapia farmacologica in fase postoperatoria, e regolari controlli nel tempo.
Per quanto riguarda gli effetti avversi non reversibili, desta qualche preoccupazione l’alta incidenza riportata in alcune casistiche (Neurology 2002;58:1546) di ipofonia e disartria (articolazione difettosa delle parole).
Altri effetti collaterali a lungo termine includono depressione e disturbi cognitivi e comportamentali (J Neurol Neurosurg Psichiatry 2002;72-Suppl -I:32). Sono stati segnalati inoltre aumento di peso e possibile incremento della frequenza cardiaca (Neurology 2002;59:1657).
Tutti questi dati sottolineano l’importanza di una corretta tecnica chirurgica, di una accurata selezione dei pazienti, specie riguardo le condizioni psichiche e cognitive preoperatorie, e di una attenta gestione postoperatoria del paziente, sia dal punto di vista terapeutico che psicologico.

L’ATTENZIONE E’ DI NUOVO PUNTATA SUL MITOCONDRIO

Negli ultimi anni molti progressi sono stati fatti nella conoscenza dei meccanismi patogenetici della Malattia di Parkinson, mentre rimangono ancora poco chiare le cause (eziologia) della malattia. 
Le ipotesi attualmente più seguite chiamano in causa fattori genetici predisponenti e il possibile contributo di agenti tossici ambientali, in particolare i pesticidi. 
Viene messo in risalto comunque che più fattori eziologici contribuirebbero all’insorgere della malattia.

Un possibile coinvolgimento del mitocondrio, la "centrale energetica" della cellula era stato ipotizzato fin dagli anni ’80 sulla base della scoperta che il metabolita attivo della sostanza 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetraidropiridina (MPTP) è in grado d’inibire l’attività del complesso I mitocondriale (Biochem Biophys Res Commun 1987;143:294-9) e di causare una sindrome parkinsoniana in soggetti tossicodipendenti che avevano fatto uso di eroina tagliata con MPTP (Science 1983;219:979-80). 
Un deficit del complesso I venne successivamente identificato post mortem nella substantia nigra di cervelli di pazienti parkinsoniani (Lancet 1989;1:1269), così come in altri tessuti, quali il muscolo e le piastrine, sia di pazienti parkinsoniani sia di pazienti affetti da altre patologie neurodegenerative (malattia di Huntington, morbo di Alzheimer) (Ann Neurol 1992;31:119-30). Le ricerche in questo campo sono proseguite in questi anni senza produrre risultati definitivi. Due studi recenti hanno riportato alla ribalta l’ipotesi mitocondriale nell’eziologia della malattia di Parkinson. 
Dal punto di vista sperimentale, la somministrazione cronica per via endovenosa di rotenone, un composto naturale inibitore specifico del complesso I mitocondriale, largamente usato come insetticida, è in grado di provocare nei ratti una sindrome molto affine dal punto di vista neuropatologico e clinico al morbo di Parkinson (Nat Neurosci 2000;3:1301-6). 
Dal punta di vista clinico-terapeutico, la somministrazione ad alte dosi (1200 mg/die) di Coenzima Q10 (Ubidecarenone), importante cofattore nella catena delle reazioni chimiche che portano alla produzione di energia nel mitocondrio, e agente antiossidante, sembrerebbe rallentare il declino delle funzioni motorie in un gruppo di 80 pazienti parkinsoniani ai primi stadi della malattia, che hanno preso parte di recente ad uno studio multicentrico longitudinale della durata di 16 mesi (Archives of Neurology 2002;59:1541-50). Si tratta, in modo particolare per quest’ultimo studio, di dati molto preliminari, e gli stessi autori sconsigliano ai pazienti di assumere Coenzima Q10 fino a quando questi risultati non saranno corroborati da studi più ampi e definitivi. Tutti questi dati sembrerebbero quindi rafforzare l’ipotesi di un coinvolgimento mitocondriale negli eventi che portano alla morte delle cellule dopaminergiche. 

Altri studi sono in corso per stabilire se il deficit mitocondriale del complesso I sia su base genetica o indotto da agenti tossici ambientali.

Prendendo in esame i dati della letteratura pubblicati dal 1996 al 2000, valutati secondo criteri d’analisi della medicina basata sull’evidenza, un comitato istituito appositamente dall’Accademia di Neurologia Americana ha pubblicato nel mese di gennaio 2002 (Neurology 2002;58:11) delle linee guida inerenti la terapia iniziale del Morbo di Parkinson. Sono stati presi in considerazione alcuni dei temi più dibattuti negli ultimi anni, quali:

a) il presunto effetto "neuroprotettivo" della selegilina (Jumex, Egibren, Xilopar) negli stadi iniziali della malattia;

b) se sia meglio iniziare il trattamento dopaminergico specifico con la levodopa (Madopar, Sinemet) o gli agonisti dopaminergici (Parlodel, Nopar, Requip, Mirapexin, Cabaser);

c) se le formulazioni a rilascio controllato di levodopa siano da preferire a quelle a rilascio normale nella terapia dei pazienti agli stadi iniziali.

Dall’analisi dei dati della letteratura gli autori hanno stilato le seguenti indicazioni:

a) La selegilina mostra un blando effetto sintomatico, che può essere preso in considerazione nella scelta del farmaco agli stadi iniziali della malattia, prima di intraprendere un trattamento con agenti dopaminergici. Non ci sono evidenze sufficienti per poter raccomandare la selegilina come agente neuroprotettivo, in grado cioè di rallentare il progredire della malattia.

b) Nei pazienti per i quali si richiede un trattamento dopaminergico la scelta fra levodopa e agonisti dopaminergici può essere fatta indifferentemente, tenendo presente che gli agenti dopaminergici sembrano avere un profilo più favorevole in termini di complicanze motorie a lungo termine (comparsa di fluttuazioni motorie, movimenti indesiderati) rispetto alla levodopa, ma mostrano un’efficacia minore e possono comportare un rischio maggiore d’effetti collaterali neurologici e psichiatrici.

c) Le formulazioni a rilascio controllato di levodopa non sembrano conferire nessun vantaggio, in termini di comparsa di complicanze motorie a lungo termine, rispetto alle formulazioni normali.

EFFETTO PLACEBO NELLA MALATTIA DI PARKINSON

Per effetto placebo si intende un effetto esercitato da un trattamento (sia attivo che inattivo) semplicemente in virtù dell’aspettativa del beneficio da parte di chi lo riceve e apparentemente non mediato da alcun effetto chimico o fisico del trattamento stesso. Tale fenomeno è un fattore confondente ben noto quando si va a valutare l’efficacia di un intervento terapeutico, e in alcune patologie, come il Morbo di Parkinson, può avere un ruolo considerevole (Neurology 2000;54:710).

In uno studio pubblicato di recente (Science 2001;293:1164) alcuni ricercatori canadesi hanno dimostrato, mediante la tecnica di Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) che la somministrazione del placebo in pazienti parkinsoniani è associata ad un rilascio significativo di dopamina endogena nello striato, cui si accompagna una risposta clinica che può essere della stessa entità di quella esercitata da dosi terapeutiche di due dei farmaci più attivi nella terapia della Malattia di Parkinson, quali la Levodopa e l’Apomorfina. I pazienti parkinsoniani che ricevono un farmaco attivo nel contesto di un protocollo di studio controllato contro placebo possono così beneficiare dell’effetto del farmaco quanto di quello del placebo. I risultati dello studio non dimostrano comunque un effetto sinergistico del placebo nell’aumentare l’effetto del farmaco attivo, così che le conclusioni tratte da studi clinici controllati con placebo non sembrano poter essere messi in discussione da queste nuove evidenze in vivo.

In un articolo pubblicato nel mese di aprile 2002 (JAMA 2002;287:1653) alcuni ricercatori americani hanno riportato i risultati di uno studio multicentrico intrapaziente longitudinale, della durata di 46 mesi, che ha messo a confronto i possibili effetti di due dei farmaci attualmente più utilizzati nella terapia della malattia di Parkinson, la Levodopa (Madopar e Sinemet) e il Pramipexolo (Mirapexin) sulla velocità di progressione della malattia.

Sulla base dei dati ottenuti mediante tecniche di neuroimmagine (Tomografia Computerizzata ad Emissione di Singolo Fotone, SPECT) che permettono di quantificare i trasportatori neuronali della dopamina (DAT), considerati un indice dell’integrità dei terminali dopaminergici, i 42 pazienti inizialmente trattati con Pramipexolo hanno mostrato una velocità di riduzione dei DAT significativamente inferiore rispetto ai 40 pazienti trattati con Levodopa.

Nel commentare i risultati, gli stessi autori del Gruppo di Studio Parkinson, già divulgatori negli anni passati di un possibile effetto "neuroprotettivo" (riconosciuto successivamente infondato) di un altro farmaco antiparkinsoniano, il Deprenyl (Jumex) sono cauti nell’avanzare ipotesi riguardo ipotetici effetti "neuroprotettivi" del Pramipexolo. Oltre alle difficoltà tecniche legate alla metodica SPECT, specie per quanto riguarda l’analisi quantitativa e la capacità di risoluzione delle varie aree cerebrali prese in esame, alcuni ricercatori hanno avanzato l’ipotesi che il trattamento farmacologico possa di per sé alterare il legame dei traccianti utilizzati per la misura dei DAT, complicando quindi l’interpretazione dei dati di quantificazione della residua integrità neuronale (Neurology 2001;56:1559). Inoltre, poiché lo studio in esame ha confrontato due trattamenti attivi senza ricorrere ad un gruppo trattato con placebo, non si può distinguere direttamente se le differenze riscontrate nella velocità di riduzione dei DAT siano riconducibili ad una ipotetica diminuzione dovuta al Pramipexolo, ad un aumento legato all’uso di Levodopa o ad entrambi i fenomeni. Altri studi sembrano quindi necessari prima di poter consigliare, come apparso di recente sulla stampa nazionale (vedi Repubblica, 12 Aprile 2002, pag.29), l’uso indiscriminato di Pramipexolo nelle fasi precoci della malattia.

In letteratura sono stati segnalati di recente diversi casi di "addormentamenti", anche improvvisi, in pazienti affetti da sindromi parkinsoniane in terapia con due agenti dopaminergici della nuova generazione con un’affinità marcata per i recettori di tipo D3, il pramipexolo (Mirapexin) e il ropinirolo (Requip) (Neurology1999;52:1908-10; Neurology 2000; 54:275). Alcuni di questi non meglio definiti "attacchi di sonno", avvenuti mentre i pazienti erano alla guida di autoveicoli, hanno avuto come conseguenza il verificarsi di incidenti stradali ed hanno suscitato molta preoccupazione fra i pazienti e i medici curanti, al punto che la Food and Drug Administration (USA) ha imposto di inserire uno specifico avvertimento nel foglietto illustrativo del pramipexolo relativo alla "possibile improvvisa insorgenza di sonno con o senza precedente sensazione di sonnolenza". Tali episodi, verificatisi nella maggior parte dei casi con dosi di pramipexolo di 4,5 mg/die, considerate al limite superiore del range terapeutico consigliato si sono risolti dopo riduzione della dose o sospensione del farmaco. A queste osservazioni sono seguite speculazioni riguardo un possibile ruolo specifico dei recettori D3 nel regolare i meccanismi di sonno-veglia. "Attacchi di sonno" sono stati riportati, dopo l’allarme suscitato dalla segnalazione dell’effetto indesiderato del pramipexolo, anche in pazienti in terapia con i dopaminergici derivati ergotaminici della "vecchia generazione", attivi prevalentemente a livello dei recettori di tipo D2, quali la pergolide (Nopar), e la bromocriptina (Parlodel) (Lancet 2000; 355:1332-3; Lancet 2000, 355: 1333-4). Fenomeni di "addormentamento" sono stati osservati del resto anche in pazienti in monoterapia con levodopa (Madopar, Sinemet) (Mov Disorder 2000; 15 Suppl.3:129). Nell’insieme questi dati sembrano confermare l’impressione clinica che "attacchi di sonno" possano presentarsi dopo somministrazione di tutti gli agenti dopaminergici e non siano una prerogativa dei nuovi dopamino agonisti. I meccanismi implicati nella comparsa di questi effetti, che possono essere particolarmente invalidanti per i pazienti, rimangono tuttora poco conosciuti e sono oggetto attualmente di diverse ricerche.

Dopo le allarmanti segnalazioni pubblicate circa due anni fa (Neurology 1999;52:1908-10; Neurology 2000;54:275) di "addormentamenti", anche improvvisi, in pazienti affetti da sindromi parkinsoniane in terapia con due agenti dopaminergici della nuova generazione, il Pramipexolo (Mirapexin) e il Ropinirolo (Requip), sono stati segnalati sulle riviste specializzate diversi casi di eccessiva sonnolenza diurna (EDS) e di attacchi di sonno anche in pazienti in terapia con i dopaminergici ergotaminici della "vecchia generazione", quali la Pergolide (Nopar), la Bromocriptina (Parlodel) e pure con Levodopa (Madopar, Sinemet).

Il Ministero della Salute, con un decreto pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del 2 Maggio 2002, ha fatto obbligo di modificare gli stampati del foglio illustrativo di tutti gli agenti dopaminergici per la terapia della Malattia di Parkinson attualmente commercializzati (Apomorfina, Bromocriptina, Cabergolina, Diidroergocriptina, Levodopa, Lisuride, Pergolide), includendo, fra gli effetti indesiderati, la sonnolenza e, sia pure raramente, episodi di attacchi di sonno improvviso.

Fra le AVVERTENZE e PRECAUZIONI D’USO si fa, ora, espresso riferimento alla particolare attenzione da porre durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Si ricorda che fino ad ora queste avvertenze erano incluse nel foglietto illustrativo dei soli Ropinirolo e Pramipexolo.

Nel numero di marzo della rivista Neurology (2002;58:829) sono stati segnalati due casi di alopecia (perdita dei capelli) associata alla assunzione degli agonisti dopaminergici (Pramipexolo, Mirapexin e Ropinirolo, Requip) in due pazienti di sesso femminile in terapia antiparkinsoniana.

In un caso la perdita di capelli, cominciata dopo circa due mesi dall’inizio del trattamento con Pramipexolo, ad una dose di 1,5 mg/die, si è risolta dopo la sostituzione del Pramipexolo con il Ropinirolo.

Nel secondo caso il fenomeno, comparso dopo circa un anno dall’inizio della terapia con Pramipexolo, a distanza di un mese dall’incremento della dose da 3 a 3,5 mg/die, è ulteriormente peggiorato dopo la sostituzione con Ropinirolo ed è cessato solo dopo la sospensione degli agonisti dopaminergici e la sostituzione con Levodopa (Madopar, Sinemet).

In passato casi analoghi di alopecia erano stati segnalati in corso di trattamento con altri farmaci dopaminergici: Bromocriptina (Parlodel), Pergolide (Nopar) e Levodopa.

L’alopecia del resto è un effetto collaterale, sia pure raro, di diverse classi di farmaci psicotropi (Tabella) che può portare ad una assunzione irregolare o sospensione del trattamento da parte del paziente.

Fra gli antidepressivi, il Litio può essere associato a perdita di capelli in circa il 12-19% dei pazienti in terapia cronica. Fra gli antiepilettici, l’Acido Valproico (Depakin, Depamag) può causare alopecia, apparentemente dose-dipendente, in circa il 10% dei pazienti trattati (Neurology 1997;48:182) e la Carbamazepina (Tegretol) in circa il 6%.

La diagnosi di alopecia farmaco-indotta rimane comunque difficile da formulare e l’unico modo per confermarla è di verificare se una riduzione della dose o la sospensione del farmaco permetta la regressione dei sintomi.

L’efficacia terapeutica di integratori minerali, suggerita da alcuni ricercatori, rimane dubbia.

Con una nota del 18 marzo 2002, il Ministero della Salute ha esteso a tutti i farmaci antipsicotici atipici, attualmente in commercio, la possibilità di prescrizione nei disturbi psicotici e comportamentali dei pazienti con demenza o malattia di Parkinson.
Tale possibilità era stata precedentemente accordata solo alla Clozapina (Leponex) e alla Quetiapina (Seroquel), con esclusione del Risperidone (Belivon; Risperdal) e dell’ Olanzapina (Zyprexa).
La prescrizione di questi farmaci a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) rimane comunque vincolata alla diagnosi e piano terapeutico dei centri specializzati individuati dalla Regione.
Il piano terapeutico deve contenere l’indicazione della diagnosi, il farmaco prescritto, la posologia e la durata del trattamento e deve essere inviato al medico curante e al Servizio Farmaceutico dell’ ASL di residenza dell’assistito.
Per l’erogazione di questi farmaci è prevista la duplice via di distribuzione, sia in forma diretta da parte dell’Azienda sanitaria, sia tramite le Farmacie aperte al pubblico.

Hanno suscitato curiosità e sono oggetto di discussione sulle riviste specializzate i risultati di uno studio epidemiologico longitudinale (JAMA 2000;283:2674-79) , condotto da un gruppo di ricercatori americani su una popolazione di 8000 uomini seguiti per 30 anni, in base ai quali i soggetti che non facevano consumo di caffè hanno presentato un rischio 3 volte maggiore di sviluppare la malattia di Parkinson rispetto ai consumatori di caffè. Semplificando molto il significato di studi osservazionali di questo tipo, si è arrivati addirittura ad ipotizzare un "effetto protettivo" della caffeina contenuta nel caffè per quanto riguarda il rischio di sviluppare la malattia di Parkinson (BMJ 2000;320:1492).
Diverse ricerche epidemiologiche in passato hanno segnalato anche una percentuale molto bassa di fumatori fra i pazienti parkinsoniani rispetto a gruppi di soggetti di controllo non affetti dalla malattia (per una rassegna sull’argomento si può fare riferimento a Neurology 1995;45:1041-51).
Studi neuropsicologici hanno d’altro canto tracciato il profilo del paziente parkinsoniano come quello di un soggetto fin da giovane (secondo alcuni autori la malattia presenterebbe una fase presintomatica molto lunga) molto controllato, introverso, poco incline alle novità e in particolare al consumo di alcolici e tabacco.
Come commentato ironicamente da altri ricercatori (JAMA 2000;284:1378-9), sarebbe quindi la malattia di Parkinson a proteggere dall’uso di queste sostanze.

Gli agonisti dopaminergici sono una classe di farmaci utilizzati largamente nella terapia della Malattia di Parkinson che interagiscono direttamente con i recettori dopaminergici e non necessitano, contrariamente alla levodopa, (il farmaco ancora più usato ed efficace nel trattamento di questa malattia) del passaggio di trasformazione presinaptica a dopamina.
Il loro uso è però complicato da un profilo farmacocinetico generalmente non ottimale (soprattutto una biodisponiblità orale bassa e molto variabile), una moderata efficacia terapeutica e un’alta incidenza di effetti collaterali sia di tipo dopaminergico centrale (sonnolenza, sedazione, allucinazioni, discinesie), sia periferico (nausea, vomito e ipotensione ortostatica, quest’ultima mediata in parte da meccanismi centrali).
I composti attualmente in commercio in Italia e più utilizzati includono i "vecchi dopamino-agonisti" derivati dell’ergotamina, quali la bromocriptina (Parlodel) e la pergolide (Nopar) e i "nuovi agonisti" ropinirolo (Requip) e pramipexolo (Mirapexin).
Uno dei problemi che spesso si trova a fronteggiare il clinico, specie negli stadi avanzati della malattia, è quello di sostituire un agente dopaminergico con un altro, nel tentativo di migliorare il controllo della sintomatologia del paziente.
Il sistema più usato è generalmente quello di ridurre lentamente il dosaggio del dopaminergico da sostituire e di procedere successivamente con la graduale introduzione dell'altro agente prescelto.
Queste lente fasi di titolazione delle dosi possono però accompagnarsi ad un peggioramento dei sintomi, forse dovuto ad un effetto "negativo" degli agonisti dopaminergici a basse dosi (J Neural Transm [P-D Sect] 1993;6:81-7) e sono talvolta causa di complicazioni cliniche generali e ospedalizzazione.
Più recentemente sono state proposte delle modalità di sostituzione "immediata" da un dopaminergico ad un altro, sulla base di rapporti teorici di dosi equivalenti ricavati dagli studi clinici pubblicati.
Queste modalità di sostituzione sembrerebbero più facili da gestire e meglio tollerate dai pazienti.
Qui di seguito si riportano i rapporti empirici di dosi equivalenti approssimate suggeriti per i farmaci dopaminergici sopraelencati.

In un articolo pubblicato nel mese di marzo 2001 (New Engl J Med 2001;344:710), che ha avuto larga risonanza sulla stampa internazionale, sono stati riportati i risultati del primo studio prospettico di confronto fra 20 pazienti sottoposti a trapianto di cellule fetali (isolate da feti umani di 4-6 settimane, dopo aborto elettivo) e 20 pazienti "di controllo", sottoposti ad un intervento chirurgico "placebo", ossia senza trapianto di cellule.
Dopo un anno dall’intervento, lo studio ha evidenziato un modesto miglioramento nella rigidità e nell’impaccio (ma non nella marcia e nel tremore) solo nei 10 pazienti di età inferiore ai 60 anni sottoposti al trapianto rispetto al gruppo di controllo, mentre nessuna differenza significativa è emersa fra i due gruppi per i pazienti oltre i 60 anni di età.
Gli esami di neuroimmagine hanno documentato un aumento significativo dei neuroni dopaminergici nel cervello dei pazienti sottoposti a trapianto rispetto alla situazione pre-operatoria, ma questo aumento non è risultato correlato ad un miglioramento delle prestazioni motorie.
Il dato che ha suscitato più sconcerto è stato la comparsa di movimenti indesiderati estremamente invalidanti nel 15% dei pazienti sottoposti a trapianto a distanza di due anni dall’intervento.
Questi effetti collaterali non sono regrediti neanche dopo la completa sospensione della terapia con levodopa.
I risultati del primo studio controllato sul trapianto di cellule fetali nei pazienti parkinsoniani sono da considerare quindi piuttosto deludenti, e gli autori stessi sono concordi nel ritenere che si è ancora lontani da una completa comprensione dei meccanismi che regolano la funzionalità delle cellule dopaminergiche trapiantate.
La ricerca continua comunque molto attivamente in campo neurochirurgico, anche se i risultati di questo studio suggeriscono che è necessaria molta cautela nel proporre ai pazienti interventi in fase ancora altamente sperimentale.

La scelta della terapia nel trattamento della malattia di Parkinson in fase iniziale è oggetto di discussione ormai da diverso tempo sulle riviste specializzate. A distanza di più di trenta anni dalla sua scoperta la levodopa, in associazione con gli inibitori delle dopa decarbossilasi periferiche (carbidopa nel Sinemet , benserazide nel Madopar) rimane il farmaco più efficace. La terapia cronica con levodopa è però complicata dalla comparsa di effetti collaterali (quali fluttuazioni delle prestazioni motorie in relazione all’orario di assunzione delle dosi, movimenti indesiderati) il cui meccanismo d’insorgenza non è ancora completamente chiarito e che sono molto invalidanti per i pazienti. Negli anni passati studi non controllati avevano suggerito che il trattamento iniziale con agonisti dopaminergici, come la bromocriptina (Parlodel), anche in associazione con basse dosi di levodopa potesse ritardare significativamente l’insorgenza di queste complicazioni (Neurology 1985;35:1196). In uno studio prospettico controllato della durata di 2 anni, pubblicato di recente (JAMA 2000;284:1931), la levodopa è stata messa a confronto con il pramipexolo (Mirapexin) nel trattamento di pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale. Seguendo un disegno sperimentale randomizzato, in doppio cieco, a 151 pazienti è stato assegnato il trattamento con pramipexolo, associato al placebo di levodopa e a 150 pazienti è stata somministrata levodopa, associata al placebo di pramipexolo. Nell’arco di 10 settimane il dosaggio dei due farmaci poteva essere incrementato fino ad un massimo di 4,5 mg/die per il pramipexolo e 600 mg/die per la levodopa. Successivamente, ai pazienti che non avevano raggiunto un controllo soddisfacente dei sintomi poteva essere somministrata levodopa in aperto. Al termine dello studio, i pazienti in terapia con pramipexolo, ad una dose media di 2,8 mg/die (associato nel 53% dei casi a levodopa, ad una dose di 264 mg/die) hanno mostrato discinesie e fluttuazioni motorie nel 28% dei casi, una percentuale significativamente inferiore in confronto ai pazienti trattati con levodopa (51% dei casi), ad una dose media di 500 mg/die. Tuttavia, il miglioramento della sintomatologia nel gruppo di pazienti trattati con pramipexolo è risultato nettamente inferiore e più alta è stata l’incidenza di allucinazioni e sonnolenza. Questi dati confermano in parte i risultati di uno studio analogo condotto in pazienti "de novo", di confronto fra levodopa e ropinirolo (Requip), un altro dopaminergico della nuova generazione (New Engl J Med 2000:342:1484). Come sottolineato dagli stessi autori, è impossibile suggerire il trattamento iniziale ottimale valido per tutti i pazienti. La terapia deve essere individualizzata, sulla base anche dell’età e delle esigenze del paziente nello svolgere le proprie attività quotidiane, tenendo presente che gli agenti dopaminergici sembrano avere un profilo più favorevole in termini di complicanze motorie rispetto alla levodopa, ma mostrano un’efficacia minore e possono comportare un rischio maggiore di effetti collaterali neurologici e psichiatrici.

Dalla fine di Aprile 2001 è in commercio anche in Italia la Cabergolina (Cabaser Ò) (Pharmacia & Upjohn), un agonista dopaminergico derivato dell’ergotamina che trova indicazione nel trattamento dei sintomi della Malattia di Parkinson, sia in monoterapia, nei pazienti di nuova diagnosi, sia in associazione alla terapia con levodopa. Il farmaco è collocato in fascia A, in compresse da 1, 2 e 4 mg. Le informazioni riguardo le caratteristiche cinetiche della cabergolina, riportate in tabella, sono incomplete, a causa della difficoltà nella misura delle bassissime concentrazioni plasmatiche del farmaco alle comuni dosi consigliate. Sulla base della lunga emivita di eliminazione urinaria, la posologia consigliata è in un’unica dose, da assumere dopo il pasto. La somministrazione di cabergolina non sembra alterare la farmacocinetica plasmatica della levodopa (Clin Neuropharmacol 1997;20:455-65). Analogamente agli altri dopamino agonisti ergot-derivati (quali la bromocriptina e la pergolide), gli effetti collaterali più comunemente riportati sono a carico del sistema dopaminergico cerebrale (sonnolenza, confusione, allucinazioni, discinesie), periferico (nausea, vomito, aritmie cardiache), o di tipo misto, centrale e periferico, quali ipotensione ortostatica. Sono stati segnalati anche alcuni casi di fibrosi pleurica e pericardica (Mayo Clin Proc 1999,74:371-5).

FARMACI PER I DISTURBI GASTROINTESTINALI E PARKINSONISMI IATROGENI

Ci sono arrivate ultimamente segnalazioni e richieste di informazioni circa la comparsa di sindromi parkinsoniane in pazienti in terapia con Motilex (Clebopride). Si tratta di un farmaco appartenente alla classe delle benzamidi, commercializzato in Italia e in Spagna per il trattamento di dispepsia e vomito, che possiede attività antidopaminergica centrale, con affinità per i recettori dopaminergici D2. Come segnalato per la prima volta alcuni anni fa da un gruppo di ricercatori (Montagna et al., Mov Dis 1992;7:89), l’assunzione cronica (1-3 mesi) di questo farmaco, anche a basse dosi (1-1,5 mg/die) può indurre progressivamente la comparsa di disturbi extrapiramidali, caratterizzati da bradicinesia, rigidità e più raramente tremore. Come per altri parkinsonismi iatrogeni, questi sintomi sembrano comparire più frequentemente in pazienti anziani e di sesso femminile, hanno spesso un esordio bilaterale e sono in genere reversibili nell’arco di alcuni mesi dopo sospensione del farmaco. In alcuni casi si può instaurare una sintomatologia irreversibile (Mov Dis 1994;9:114) che potrebbe essere indice, secondo alcuni ricercatori, di una sindrome parkinsoniana preesistente a livello subclinico. La clebopride del resto appartiene alla stessa classe di farmaci della Metoclopramide (Plasil) (vedi Tabella) di cui è ben nota da anni la possibile azione parkinsonizzante. Dopo la recente severa restrizione della prescrizione ai soli centri ospedalieri della Cisapride, uno degli agenti procinetici più utilizzati in passato, si può ipotizzare un incremento dell’uso di farmaci come la clebopride, la cui possibile azione parkinsonizzante, alle comuni dosi terapeutiche, è talvolta sottovalutata dai medici prescrittori. Il Domperidone (Motilium, Peridon), un altro farmaco procinetico molto usato, possiede un’attività antidopaminergica prevalentemente periferica, con bassa capacità di oltrepassare la barriera ematoencefalica e il suo utilizzo cronico sembra quindi presentare minori rischi di indurre sindromi extrapiramidali. Qui di seguito vengono riportate alcune delle classi di farmaci, con i nominativi di alcuni principi attivi rappresentativi, che possono causare parkinsonismi iatrogeni.

LA DIATERMIA PROVOCA GRAVI LESIONI IN PAZIENTI PARKINSONIANI PORTATORI DI IMPIANTO DI NEUROSTIMOLAZIONE CEREBRALE

Gli impianti di neurostimolazione cerebrale profonda (DBS) (Activa , Medtronic) sono dei sistemi di terapia neurochirurgica messi a punto nella metà degli anni 90, che utilizzano degli impulsi elettrici per stimolare il cervello e bloccare i segnali trasmessi da aree cerebrali (globo pallido, nucleo subtalamico) la cui iperattività si traduce nelle manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson ed è coinvolta nei meccanismi di comparsa dei movimenti indesiderati indotti dalla terapia con levodopa.
Questi sistemi, (riservati a gruppi di pazienti accuratamente selezionati, per i quali il controllo farmacologico dei sintomi sia diventato estremamente difficile, specie a causa di discinesie molto invalidanti) includono l’impianto di un elettrodo in aree cerebrali ben definite (attualmente, prevalentemente nel nucleo subtalamico), collegato ad uno stimolatore, simile a un pacemaker cardiaco, a sua volta impiantato sotto la pelle, nella regione sottoclavicolare e attivato dal paziente mediante un magnete.
In una lettera del 6 Luglio 2001, la ditta Medtronic segnala che si sono verificati di recente incidenti seri a pazienti impiantati con DBS che si sono sottoposti a trattamenti di diatermia (ossia produzione di calore) elettromagnetica, ad onde corte, microonde e ultrasuoni.
I trattamenti diatermici vengono usati da molti operatori sanitari, compresi i fisioterapisti, per mitigare il dolore, diminuire la rigidità e gli spasmi muscolari, ridurre le contratture, favorire le cicatrizzazioni.
Quando l’energia della terapia diatermica interagisce con i sistemi di neurostimolazione, può provocare danni ai tessuti nervosi e gravi conseguenze per il paziente, in quanto l’energia della diatermia può essere trasmessa attraverso il sistema impiantato.
La diatermia può danneggiare anche il sistema di neurostimolazione, con conseguente perdita dell’efficacia terapeutica, rendendo necessario un trattamento chirurgico per rimuovere o sostituire parti del sistema impiantato.
E’ quindi molto importante che i pazienti, prima di sottoporsi a qualunque tipo di "applicazioni", facciano presente di essere portatori di impianto di DBS.

GENETICA
PARKINSON: IL TERZO GENE

E’ stata scoperta recentemente una mutazione del gene della proteina Dj-1, localizzato sul cromosoma 1, in due famiglie con una storia di malattia di Parkinson ad esordio precoce.
In una famiglia d’origine italiana la proteina era inattiva, mentre nell’altra, olandese, era completamente assente. Il ruolo della proteina Dj-1 nell’organismo è ancora sconosciuto.
Dati preliminari fanno ritenere che possa proteggere le cellule dall’ossidazione, prevenendo la formazione dei radicali liberi e quindi potrebbe esserci un legame tra l’alterazione di questo gene e lo stress ossidativo, presente nella malattia di Parkinson.
Dopo il gene dell'alpha- Synucleina e il gene della parkina si tratta del terzo gene al quale è stato identificato il prodotto genetico (DJ-1).
La mutazione del gene della proteina Dj-1 potrebbe inoltre aiutare a comprendere i meccanismi di azione che portano alla comparsa di casi precoci di Parkinson.

TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI

Si sente parlare di trapianti di cellule staminali per risolvere la malattia di Parkinson. Cosa c'è di vero in tutto questo?

Di positivo, di vero, di giusto c'è molto, di concreto sull'uomo ancora molto poco.
Sono in corso sperimentazioni volte alle modificazioni di cellule germinali, di  cellule staminali, per renderle produttrici di dopamina, oppure di precursori della dopamina e, nello stesso tempo, per dare, a queste cellule, un comportamento biologico tale per cui, una volta inserite all'interno del cervello del paziente parkinsoniano, non solo non vengano rifiutate dal cervello, ma creino un net-work, cioè, si associno con tutti gli altri neuroni già preesistenti e praticamente comincino a funzionare.
Sono stati effettuati già degli impianti sull'uomo ma con risultati dubbi o scarsi a causa di tutta una serie di non conoscenze di tipo neurobiologico. Non erano cioè stati presi in considerazione tutta una serie di fattori che, poi, hanno portato al fallimento di questi impianti. In un futuro che è situabile fra 6/10 anni, potrebbe emergere  qualcosa di concreto anche per l'uomo. Sicuramente, è il grande futuro per la cura del morbo di Parkinson. 

Dr Andrea Landi- Neurochirurgo- Ospedale San Gerardo di Monza

INDIVIDUARE LE CAUSE DELLA MALATTIA DI PARKINSON

Una esposizione lavorativa o anche accidentale agli idrocarburi solventi come benzina, trielina, resine e propellenti possono provocare la malattia di Parkinson? Anche l'esposizione a campi elettromagnetici molto forti può causare tale malattia? In che modo possiamo difenderci?

Tutti noi possiamo venire a contatto con agenti chimici sia per esposizione ambientale, sia per esposizione lavorativa.
Molti studi epidemiologici hanno dimostrato delle associazioni tra fattori ambientali, professionali e morbo di Parkinson. Però, a volte, questi studi sono stati fra di loro contradditori.
Rispetto al problema dell'esposizione agli idrocarburi (come benzina, trielina, resine e propellenti, ecc...) sono stati descritti dei casi di parkinsonismo susseguenti a intossicazioni acute provocate da solventi. A questo proposito, si richiama il caso di un soggetto giovane, avvezzo a sniffare la colla a scopo voluttuario che ha manifestato il morbo di Parkinson.
In genere, questi episodi, però, non rispecchiano quello che accade veramente quando si manifesta la malattia di Parkinson convenzionale. Questi casi, conseguenti ad esposizione acuta ad idrocarburi, sono da classificare più come parkinsonismi che non come morbo di Parkinson.
La malattia di Parkinson idiopatica probabilmente riflette l'esposizione a sostanze chimiche potenzialmente lesive, a dosi anche minori, però per periodi di tempo prolungati.
Rispetto al problema dei campi elettromagnetici, sinceramente al momento non ho notizie di una associazione dimostrata tra campi elettromagnetici e morbo di Parkinson.
Come ci si può difendere? Promuovendo al riguardo studi e indagini epidemiologiche.

Dr. Giuseppe De Palma
Istituto di Medicina del Lavoro
Università degli Studi di Parma