IL RUOLO DEL NEUROLOGO NELLA TERAPIA CHIRURGICA DELLA MALATTIA DI PARKINSON

DR. FILIPPO TAMMA
Clinica Neurologica - Ospedale San Paolo- Milano

La terapia chirurgica è stata utilizzata nel trattamento della malattia di Parkinson già negli anni ’40; perfezionata sul finire degli anni ‘50, era stata progressivamente abbandonata dopo l’avvento della levodopa. E' stata rilanciata dalla scuola di Grenoble dove nel 1987 sono stati effettuati i primi impianti a livello del nucleo ventrale  intermedio del talamo. 
Qual è il ruolo del neurologo prima dell'intervento, in sala operatoria  e, infine, dopo l'intervento?
PRIMA DELL'INTERVENTO
Il paziente viene riferito al neurochirurgo, dal neurologo che lo ha in cura.
E' bene che il paziente e il neurochirurgo si conoscano reciprocamente prima di affrontare l'intervento, poiché il neurochirurgo è colui che riceve il paziente in sala operatoria.
Il neurologo ha il compito di selezionare il paziente. Selezionare il paziente significa individuare qual è il paziente che deve essere candidato all'intervento. E' una fase delicata perché la risposta all'intervento, cioè l'efficacia dell’intera procedura chirurgica, dipende strettamente dalla corretta scelta del paziente.
In questa fase di selezione del candidato, ritengo che sia assolutamente logico e necessario fornire al paziente e ai familiari tutte le informazioni riguardanti l'intervento.
Queste informazioni devono essere fornite anche ai familiari poiché la malattia di Parkinson è una patologia che colpisce una persona ma coinvolge anche tutti coloro che sono a fianco del paziente.
In particolare, è necessario spiegare cosa è la DBS, quali vantaggi si possono ottenere e quali i rischi potenziali della procedura.
Tali informazioni devono essere fornite necessariamente in maniera completa, esaustiva; possibilmente in più fasi, affinché il paziente, insieme al neurologo ed ai suoi familiari, possa arrivare in maniera consapevole e motivata alla decisione di sottoporsi a questo intervento. Successivamente, c'è una valutazione effettiva, reale del paziente per il quale è stata formulata l'ipotesi di candidatura all'intervento, e che richiede un breve ricovero.
Questa valutazione clinica consiste in una serie di test clinici e farmacologici.
Il paziente viene valutato subito prima e poco dopo la somministrazione di una dose di levodopa (Madopar o Sinemet) per documentarne, anche mediante video-registrazione, l’efficacia.
Solo in caso di completa risposta alla levodopa, il paziente potrà essere preso in considerazione per l’intervento di DBS.
Collateralmente il paziente viene sottoposto a test neuro-psicologici e alla risonanza magnetica cerebrale: il paziente potrà essere effettivamente candidato all'intervento solamente se tali test risulteranno negativi.
Questi sono gli elementi fondamentali di valutazione.
IN SALA OPERATORIA
In sala operatoria vi è un vero e proprio lavoro di équipe. È il momento in cui le tre competenze professionali del Neurochirurgo, del Neurologo e del Neurofisiologo devono fondersi per il raggiungimento dell’obiettivo.
Il paziente, durante l'intervento, è sveglio e deve collaborare. Egli è a digiuno di terapia dalla sera precedente poiché durante l'intervento deve essere bloccato: la entità del miglioramento dei suoi sintomi, infatti, sarà predittiva del successo a lungo termine dell’intervento. Quando, il Neurochirurgo ha raggiunto il target prefissato sulla base dei suoi calcoli, viene iniziata la stimolazione: il Neurofisiologo registra la attività delle cellule e riconosce i neuroni del subtalamo. il Neurologo, a quel punto, deve testare l'effettiva efficacia della stimolazione sui sintomi del paziente.
Se c'è tremore, si vedrà il tremore scomparire entro pochi secondi; se c'è ipertono, questo diminuisce fino a scomparire entro pochi secondi.
Si assiste, quindi, a un continuo feedback tra Neurologo, Neurochirurgo e Neurofisiologo che contemporaneamente valutano la efficacia della stimolazione.
Quando la risposta clinica ed elettrofisiologica è soddisfacente, viene posizionato l'elettrodo definitivo.
Secondo la procedura messa a punto a Grenoble, viene esaminata un'area abbastanza estesa mediante un apparecchio a cinque tracce concentriche che consente di studiare un'area più ampia. Altrove, tale valutazione la si fa con una sola traccia e, successivamente, in caso di non sufficiente risposta clinica, si passa a valutare le tracce parallele che tra di loro sono vicinissime.
Basta a volte un millimetro, un millimetro e mezzo di distanza dal punto ideale per ottenere un effetto clinico nettamente inferiore, nel lungo termine, in condizioni croniche.
DOPO L'INTERVENTO
Dopo l'intervento, il paziente viene riaffidato dal Neurochirurgo al Neurologo.
Il compito del Neurologo è quello di valutare sul paziente che ha oramai gli elettrodi impiantati, l'efficacia della stimolazione che è già stata, sostanzialmente, testata in sala operatoria. Soprattutto, deve impostare i parametri di stimolazione (intensità, frequenza e durata dell’impulso) e adattare la terapia farmacologica alla nuova situazione per poter ottenere il massimo della efficacia possibile.
Mentre la frequenza e la durata dell'impulso sono abbastanza fissi e costanti per tutti i pazienti, il voltaggio può variare in un range abbastanza ampio: non deve essere troppo alto poiché può dare degli effetti collaterali, non deve essere neanche troppo basso poiché, altrimenti, si perde l'effetto clinico.
Gli elettrodi, inoltre, portano alla loro estremità quattro piccoli contatti. Il Neurologo deve scegliere quale di questi contatti attivare. Può, anche, decidere di somministrare corrente in maniera bipolare, attivando due di questi piccoli contatti.
I pazienti parkinsoniani, dopo l'intervento, presentano condizioni cliniche che consentono di ridurre drasticamente la terapia antiparkinsoniana che assumevano prima dell'intervento. I farmaci vengono in media ridotti del 60%, con una estrema frequenza dell'80%, in rari casi del 100%.
GLI ANNI SUCCESSIVI
Il paziente e il neurologo dovranno continuare a frequentarsi, soprattutto, nei primi mesi, nel primo anno dopo l'intervento. Successivamente, si vedranno, in genere, molto di meno. Una volta all'anno, per la prevista visita di controllo.
Da quando alla fine del 1993 a Grenoble, per la prima volta, è stato effettuato, in un paziente parkinsoniano, un intervento di neurostimolazione cerebrale profonda a livello del nucleo subtalamico, questo è senz'altro il target di scelta per la DBS.
Ciò dipende dalla osservazione che nel paziente parkinsoniano rispetto alla persona normale c'è una iperattività del nucleo subtalamico e questo comporta, a catena, una serie di effetti per cui compaiono i sintomi parkinsoniani. La DBS sembra agire con una inibizione, mette a tacere queste cellule senza danneggiarle.
Probabilmente, attraverso la stimolazione, viene inviato un messaggio incomprensibile a queste cellule e, di conseguenza, inibendo questo nucleo, si ha un controllo netto dei sintomi parkinsoniani.
La terapia antiparkinsoniana deve essere ridotta e anche sospesa nella fase immediatamente precedente l'intervento in maniera da poter testare, in diretta in sala operatoria, gli effetti della stimolazione sui sintomi.
L'intervento è un intervento non doloroso, si svolge in anestesia locale ma è abbastanza lungo e può richiedere diverse ore. È faticoso sia per il paziente che per i medici. A seconda delle tecniche che sono utilizzate nei vari Centri, può oscillare tra le sei e le dodici ore.
Pochi giorni dopo, l'elettrodo viene connesso allo stimolatore che è intascato in regione subclaveare.
Una volta che è stato impiantato, il paziente sperimenta una nuova situazione, poiché ha due grosse armi per contrastare la malattia: i farmaci e la stimolazione.
Queste armi devono essere bilanciate. La fase del bilanciamento consente, direi quasi sempre, di ridurre clamorosamente i farmaci.
Nei primi mesi sarà necessario effettuare frequenti controlli clinici per aggiustare al meglio le possibilità di questa terapia, per ottenere il massimo risultato.
Qual è il paziente candidato all’intervento?
Una premessa, tutti i criteri che io vi elencherò non sono assolutamente rigidi.
Come in tutta la medicina, ogni paziente deve essere valutato separatamente.
Ci sono, però, necessariamente, delle linee guida.
Parliamo, innanzitutto, della vera malattia di Parkinson idiopatica e non di altro. Inoltre, il paziente deve essere nella fase avanzata della malattia, quando tutte le strategie farmacologiche a nostra disposizione sono state esperite e non consentono condizioni di vita accettabili.
Il paziente deve essere sano, non deve presentare nessuna altra patologia importante, meglio se di età inferiore ai 60/65 anni. Si è visto nell'esperienza mondiale, nell'esperienza grenoblese in particolare, che sicuramente i pazienti più giovani rispondono meglio all'intervento. In ogni caso, quella che conta è l'età biologica più che l'età anagrafica: ci sono delle persone che a settanta anni sono perfettamente conservate ed hanno una vita attivissima.
Il paziente non deve mostrare, sostanzialmente, sintomi di depressione né deterioramento cognitivo.
Infine, il paziente deve essere motivato all'intervento, lo deve volere lui. Nessuno lo deve convincere, neanche il suo partner.
Il ruolo del Neurologo è quello di informarlo, di dirgli ciò che può ottenere con l'intervento dopo di che è il paziente che deve decidere se fare questo intervento o meno.
Le condizioni del candidato ideale sono quelle tipiche della fase scompensata della malattia. Deve, cioè, presentare essenzialmente lunghi periodi di “off “ (blocco motorio) e brevi periodi di “on” (buona motilità). Questi brevi periodi di “on” sono spesso resi più difficili dalla presenza di movimenti involontari.
Con il passar del tempo, si osserva che i pazienti operati a partire dal 1993 continuano a star bene, a non avere grossi problemi. Attraverso questi risultati, l'indicazione per questo tipo di intervento, forse, si sta un po' allargando.
Non è giusto, a mio parere, arrivare proprio all'estremo, o meglio allo stremo del paziente e dei suoi famigliari, per decidere di affrontare l'intervento: non deve essere troppo presto ma nemmeno troppo tardi.
Fondamentale è questo punto: il paziente deve ancora rispondere bene allo stimolo dopaminergico. Almeno in un breve periodo della sua giornata, deve essere in grado di muoversi in maniera pressoché normale, presentare ancora una ottima risposta al farmaco.
Infine, la risonanza magnetica deve essere negativa, non devono essere presenti importanti alterazioni di tipo vascolare o atrofico.
I parkinsonismi, cioè le sindromi parkinsoniane, non rispondono alla DBS.
Spesso si sente dire dai pazienti "no, io in testa non mi faccio mettere nulla!". 
Il paziente, a volte, non ha voglia di sottoporsi all'intervento, ha paura dell'intervento, non ha fiducia. Sono opinioni rispettabili. Si può al limite spiegare, specificare che sì, c'è qualcosa in testa ma non è qualcosa di invasivo, non è qualcosa di doloroso, non si diventa automi, è semplicemente fruire delle innovazioni tecnologiche che noi medici, ma soprattutto i pazienti, abbiamo oggigiorno a disposizione.
Le aspettative del paziente sugli esiti dell’intervento 
Sicuramente il controllo dei tre principali sintomi parkinsoniani: la rigidità, la bradicinesia (o lentezza dei movimenti) e il tremore. Soprattutto direi, o anche insieme, la scomparsa delle fluttuazioni giornaliere.
Il paziente, in genere, viene stabilizzato su una situazione che è uguale nell'arco di tutte le ventiquattro ore.
Non sperimenta più quei grossi problemi dovuti, appunto, ai cambiamenti di condizioni cliniche da un ora all'altra, da un minuto all'altro, da un secondo all'altro.
Naturalmente avrà una grossa riduzione del dosaggio dei farmaci, con le conseguenze piacevoli e positive che ne possono derivare come, ad esempio, una riduzione degli effetti collaterali, dei movimenti involontari, e del rischio di ipotensione ortostatica.
Un altro vantaggio importante della DBS è la scomparsa dei dolori che il paziente presenta nella fase di off. Infine vi è un netto miglioramento del riposo notturno e questo è un vantaggio non solo per il paziente ma anche per la persona che gli sta a fianco. Ciò si verifica perché la situazione viene stabilizzata sulle ventiquattro ore.
I limiti di efficacia di questo tipo di intervento
Il paziente non può attendersi il ritorno a condizioni che non erano presenti nemmeno durante il migliore “on” pre-operatorio. Quello che l'intervento è in grado di fare è allungare quelle condizioni migliori verificate in fase preoperatoria con il test alla levodopa, cioè dilatare queste condizioni sulle ventiquattro ore.
Questo è il massimo che si può ottenere.
Se il paziente, prima dell'intervento, non è in grado di camminare correttamente neanche al meglio dello stimolo dopaminergico, questo non potrà essere più dato dalla terapia chirurgica. Non migliorano i sintomi parkinsoniani che non rispondono alla levodopa, cioè non sono levodopa-sensibili e, ovviamente, non migliorano i sintomi che con il Parkinson non c'entrano nulla.
Non è un intervento che elimina la malattia
L'accenno del Dr. Landi alle possibilità che questo intervento influisca sull'andamento della malattia è qualcosa di eccitante, di estremamente interessante per tutti coloro che si occupano di questa malattia.
Sono d'accordo con lui che è ancora prematuro dirlo. Si può solamente dire che nei pazienti operati sei anni e mezzo fa, non si è vista una progressione della malattia pari a quella che sarebbe stato lecito attendersi in assenza della DBS. Da qui a dimostrare che effettivamente la malattia è bloccata, ne corre sicuramente.
Possiamo dire, per il momento, che a distanza di sei anni e mezzo da quell'intervento, i pazienti stanno ancora bene.
Dopo l’intervento, le condizioni motorie del paziente sono valutate applicando i parametri della scala UPDRS e studi clinici hanno osservato che la percentuale di miglioramento in assenza di farmaco nei pazienti operati nel subtalamo, si attesta intorno al 55%-60% a sei mesi, a dodici mesi e oltre.
Gli effetti collaterali.
I risultati di cinque studi effettuati in cinque Centri diversi hanno rilevato, prima di tutto, che non ci sono stati decessi a causa dell’intervento di DBS. In un caso si è verificata una emorragia grave però sopra-ventricolare, cioè, non legata alla sede del subtalamo, alla sede del target desiderato. Si sono manifestate, ma in bassa percentuale, difficoltà della parola (disartria) e transitoria confusione nell’immediato post-operatorio. In due casi si sono verificate complicanze infettive. Possono manifestarsi anche problemi depressivi. Presso il Centro di Grenoble è in corso uno studio sugli effetti comportamentali successivi all'intervento.

DOMANDE AL DR. FILIPPO TAMMA

D. Ha parlato dei pazienti candidati che dovrebbero essere autonomi. Se questi pazienti però presentano degli accorciamenti muscolari, hanno delle limitazioni articolari, questi problemi che importanza hanno nella valutazione del candidato ideale? Un paziente può essere autonomo ma avere già delle limitazioni articolari.

R. Se ci sono questi problemi articolari con l’intervento potrebbero essere ancora reversibili, probabilmente. In effetti, ci sono stati dei casi di malati trattati che presentavano problemi di mobilità importanti ma quello che era reversibile è stato recuperato. In sostanza, non penso che siano elementi da tenere in estrema considerazione per valutare se il paziente è candidabile o meno all’intervento di neurostimolazione cerebrale profonda.
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D.  I sintomi dolorosi di fase “off” scompaiano con l’intervento?

R. I sintomi dolorosi di fase “off” si manifestano in fase di blocco, quando il farmaco non funziona e, quindi, rispondono alla terapia. Sono una indicazione importante per decidere se ricorrere o meno a questo tipo di terapia chirurgica.
Sono uno dei sintomi che rispondono meglio in assoluto alla terapia chirurgica.