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GLI INIBITORI DELLE COMT

I principali segni clinici del morbo di Parkinson sono causati da una deplezione di dopamina secondaria alla perdita dei neuroni pigmentati della sostanza nera nel sistema nervoso centrale.
La terapia sostitutiva con levodopa (L-Dopa) resta ancora attualmente la modalità di trattamento primaria nel morbo di Parkinson, rappresentando il precursore per la produzione di dopamina cerebrale.
Sfortunatamente però, dopo alcuni anni di risposta stabile alla L-Dopaterapia, la maggior parte dei pazienti parkinsoniani presenta oscillazioni della risposta motoria e movimenti involontari abnormi, che sono ritenuti essere la conseguenza della breve emivita plasmatica della L-Dopa, associata alla progressiva riduzione della capacità di deposito di dopamina cerebrale ed alla modificazione dei recettori post-sinaptici dei nuclei della base.
Le fluttuazioni motorie L-Dopa dipendenti costituiscono una dei maggiori ostacoli al conseguimento di un successo terapeutico nei pazienti con morbo di Parkinson.
La degradazione di L-Dopa nell’organismo è effettuata attraverso due principali vie metaboliche: la decarbossilazione e la catecol-O-metilazione. La decarbossilazione, ad opera dell’enzima Dopa decarbossilasi, comporta una produzione periferica di dopamina, che è causa dell’insorgenza di effetti collaterali quali nausea ed ipotensione ortostatica.
La co-somministrazione di L-Dopa ed inibitori della Dopa decarbossilasi periferica come la benserazide e la carbidopa, nella forma delle preparazioni convenzionali Madopar e Sinemet ha migliorato notevolmente la tollerabilità della L-Dopa, indicendo anche un aumento della sua concentrazione a livello centrale.
Quando la decarbossilazione è inibita, il catabolismo periferico della L-Dopa è ottenuto prevalentemente ad opera dell’enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT), con formazione di 3-O-metildopa.
L’inibizione delle COMT sembra essere potenzialmente vantaggiosa per i pazienti parkinsoniani in terapia con L-Dopa ed inibitore della Dopa decarbossilasi.
Infatti, la co-somministrazione di un inibitore delle COMT a livello periferico, impedendo la formazione di 3-O-metildopa, aumenta l’emivita plasmatica della L-Dopa e ne incrementa la biodisponibilità, senza aumentarne la massima concentrazione plasmatica. Come risultato, la L-Dopa durerà più a lungo nel plasma, sarà maggiormente disponibile a livello cerebrale, senza causare una più elevata incidenza di discinesie di picco-dose. Un inibitore delle COMT che poi agisce anche centralmente, riducendo il catabolismo cerebrale della L-Dopa, potenzierà ulteriormente il beneficio derivato dalla terapia con L-Dopa più inibitore della decarbossilasi.
L’impiego degli inibitori delle COMT si dimostra quindi particolarmente utile nei pazienti che presentano una risposta fluttuante alla L-Dopa, perché l’inibizione delle COMT permette di ridurre o eliminare queste fluttuazioni, attraverso un miglioramento della cinetica plasmatica della L-Dopa. Ma è anche ipotizzabile un loro utilizzo addirittura per prevenire le fluttuazioni conseguenti alla terapia cronica con L-Dopa, in virtù della loro capacità di mantenere più stabile il profilo plasmatico della L-Dopa, a confronto con la terapia convenzionale di tipo intermittente pulsatile. Sono due gli inibitori delle COMT: Entacapone e Tolcapone.
L’Entacapone sembra esplicare un’azione esclusivamente periferica e il nome del farmaco è COMTAN.
Il Tolcapone (Tasmar), che è ritenuto l’inibitore più potente delle COMT, agisce centralmente. In Europa, era stato ritirato dal commercio nel 1998 per il riscontro di alcuni decessi legati ad una sua tossicità a livello epatico.
E'  stato riintrodotto in commercio ed è accompagnato da una nota informativa importante di sicurezza.
Le nuove informazioni relative all’uso del Tasmar® ne riservano l’uso ai medici esperti nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata che non rispondono o sono intolleranti ad altri inibitori delle COMT.  

E’ stato approvato anche in Italia il farmaco Stalevo® (Novartis), associazione di 3 principi attivi: levodopa, carbidopa (inibitore dell’enzima dopa decarbossilasi) ed entacapone (inibitore dell’enzima catecol-O-metiltransferasi), sostanze quest’ultime che inibiscono il metabolismo periferico della levodopa, potenziandone e prolungandone l’effetto a livello del sistema nervoso centrale.
Il prodotto è stato approvato per la prescrizione in fascia A, a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), limitatamente al dosaggio di 100 mg levodopa+ 25 mg carbidopa+ 200 mg entacapone, nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” non stabilizzate con la terapia a base di levodopa+inibitori delle dopa decarbossilasi.
Si ricorda che tutti e tre i principi attivi sono già disponibili in commercio: levodopa/carbidopa (Sinemet®) ed entacapone (Comtan®).
Attualmente la prescrizione di entacapone è a carico del SSN dietro presentazione di piano terapeutico.