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principi attivi e farmaci


Terapie farmacologiche del futuro
Malattia di Parkinson: prospettive terapeutiche
 

Oggi, noi tutti, stiamo vivendo un periodo estremamente eccitante dal punto di vista delle nuove scoperte scientifiche, in particolare per quello che sta avvenendo nel campo della ricerca sulla malattia di Parkinson.

Il mondo della neuroscienza non è più lo stesso da quel giorno di luglio del 1961 in cui il mio maestro, il medico farmacologo Hornykiewicz, a Vienna, convinse il clinico Walther Birkmayer ad iniettare, in endovena, ad un malato di morbo di Parkinson, un grammo di levodopa. D’allora sono passati più di quaranta anni.
E’ vero che ci vollero circa nove anni prima di perfezionare la terapia con la levodopa, quindi, diciamo che sono trascorsi 30-35 anni dall’utilizzo clinico della levodopa nel trattamento della malattia di Parkinson. In questi 30-35 anni si sono verificati significativi cambiamenti nella terapia della malattia di Parkinson che hanno portato a notevoli miglioramenti della qualità di vita del paziente parkinsoniano.
Dal fermento che attualmente si percepisce nelle neuroscienze, si ha la netta sensazione di essere vicini a risultati scientifici che ci permetteranno di effettuare un altro salto in avanti nel trattamento della malattia di Parkinson. L’obiettivo dei ricercatori è di lasciarsi alle spalle la terapia sintomatica del morbo di Parkinson e di arrivare ad un trattamento terapeutico che sulla base di specifici agenti, sia essi farmacologici sia non farmacologici, possa essere in grado di modificare il percorso della malattia: idealmente, di annullare la malattia ma, anche, di rallentarla oppure di fermarne il decorso.

Vorrei trasmettere tre messaggi:
- primo, cosa succede oggi nel mondo della ricerca scientifica riguardo al morbo di Parkinson;
- secondo, quello che sta per succedere e quindi cosa ci stiamo preparando a fare;
- terzo, ciò che stiamo facendo noi in Italia, per noi intendo la compagnia farmaceutica che rappresento, la Newron Pharmaceuticals spa che non è una compagnia che vuole vendere dei prodotti farmacologici ma è una compagnia che sviluppa nuove terapie del Sistema Nervoso Centrale per poi darli ad altri da vendere.

 OGGI, COSA STA SUCCEDENDO

Se vi sedete di fronte al computer e vi connettete, tramite Internet, ad un sito di un’agenzia di stampa scientifica oppure ad un programma curato da un gruppo scientifico, vedrete che le informazioni sul morbo di Parkinson hanno una predominanza quasi assoluta. Ad esempio, collegandomi in questi giorni al sito Web dell’American Academy of Neurology, ho potuto leggere almeno cinque comunicati stampa che riguardavano il morbo di Parkinson.

In uno di questi comunicati stampa ho letto: “i fattori neurotrofici* dimostrano incoraggianti risultati nel morbo di Parkinson”. In questo caso, si tratta del GDNF un fattore neurotrofico di origine gliale. Interessante è anche il BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Questi fattori possono rappresentare potenziali trattamenti riparativi e protettivi. Il problema principale di questi farmaci è che non possono essere assunti per bocca, ma devono essere iniettati direttamente nel cervello, proprio là, nel punto dove devono agire. Sono, quindi, dei farmaci che per agire devono essere introdotti in maniera aggressiva in una specifica regione cerebrale.

L’importante, però, è questo: nel caso in cui dovessero funzionare, queste sostanze dimostrano che c'è un target, uno specifico bersaglio terapeutico per il quale si possono produrre dei farmaci efficaci. Si deve però cercare di evitare che la loro somministrazione debba richiedere meccanismi complicati e rischiosi.

E’ comprensibile il paziente che dice “non voglio farmi iniettare niente nel cervello”. Ma se quella sostanza che i pazienti si sono fatti iniettare all’interno del cervello funziona e ferma oppure, addirittura, fa regredire la progressione della malattia di Parkinson, vuol dire che le compagnie farmaceutiche ed i ricercatori saranno stimolati a studiare dei farmaci che replichino l’azione di quelle sostanze senza dover essere somministrate direttamente nel cervello.

Un altro comunicato stampa. Questo riguarda gli effetti del ropinirolo.

Effettivamente, è possibile valutare gradualmente quanti neuroni vengono persi lungo il decorso della malattia di Parkinson e, quindi, valutare, nel tempo, quanta parte della funzione dopaminergica viene persa. Ci sono delle buone evidenze, però, che con la somministrazione precoce dei farmaci dopaminoagonisti, come il pramipexolo e il ropinirolo, la malattia ha un decorso significativamente più lento.

Si parla molto di neuroprotezione.

E’ un altro concetto che rientra in quella linea di ricerca scientifica che dicevo prima: la neuroprotezione può modificare il decorso della malattia.

In quest’altro comunicato stampa si parla, addirittura, del trapianto di cellule fetali. Anche questo è un meccanismo di terapia che in parte è farmacologico e in parte chirurgico. Sono notizie che senz’altro conoscete, che leggete nella stampa la quale spesso riprende questo argomento e, direi, con molta più facilità di quanto non faccia con altri tipi di argomento. Queste notizie fanno clamore: come si ottengono le cellule dai feti, quali feti utilizzare…

E’ un campo di ricerca molto attivo. Anche in Italia abbiamo Centri di ricerca impegnati attivamente su questo tipo di studi riguardanti la terapia sostitutiva nella malattia di Parkinson, solo a Milano ci sono ben tre Centri: il Policlinico, il San Raffaele, il Besta.

“Mancano quelle 250 mila cellule neuronali nella sostanza nera?”. Cerchiamo di ridargliele alcune attraverso il trapianto di cellule embrionali che siano in grado di produrre un’adeguata quantità di dopamina e, quindi, di sostituire la funzione dopaminergica nonché di ripristinare nuove connessioni con altre cellule neuronali circostanti.

Il trapianto di cellule embrionali si ripromette di ricostituire il circuito sostanza nera-gangli della base degenerato nel morbo di Parkinson. Per il trapianto di cellule fetali esistono delle grosse implicazioni etiche. E’ possibile però superare i problemi etici ricorrendo a dei sostituti: ad esempio le cellule retiniche, alcune di queste hanno una funzione dopaminergica, rilasciano cioè la dopamina, il neurotrasmettitore carente nei malati parkinsoniani.

Si possono, quindi, avere disponibili altre sorgenti di cellule, diverse da quelle embrionali, per produrre e rimpiazzare la dopamina mancante nel cervello. Ciò può risolvere alcuni dei fondamentali problemi etici che si pongono nel caso di utilizzo di cellule di origine fetale.

Fortunatamente, il cervello è abbastanza protetto dal punto di vista immunitario per cui i dati, di cui siamo in possesso oggi, ci dicono che potrebbero essere anche possibili i trapianti eterofetali, cioè i trapianti di cellule prese da altre specie diverse da quella umana e che queste cellule avrebbero una buona possibilità di sopravvivenza.

Questo chiude, direi, una panoramica, per forza brevissima, di quello che sta succedendo oggi. 

CHE COSA DOVREBBE SUCCEDERE DOMANI

Avete sentito la novità grossa dal punto di vista scientifico nel morbo di Parkinson: l'interazione fra il nostro patrimonio genetico e l'ambiente, quest’ultimo è un fattore essenziale.
In effetti, il solo patrimonio genetico nella quasi totalità dei casi non basta allo sviluppo della malattia di Parkinson, però basta l’ambiente per sviluppare la malattia di Parkinson. L’MPTP (1-metil-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) ne è un esempio. Se ci iniettassimo per endovena l’MPTP, una droga sintetica, non importa il nostro tipo di genoma, diventeremo immediatamente parkinsoniani.
Per quanto riguarda il nostro patrimonio genico, sono stati identificati, fino ad oggi, otto geni coinvolti in rare forme familiari di malattia e, di tre geni, è stato identificato il loro prodotto genico, cioè, è stato individuato il tipo di proteina la cui alterazione causa la comparsa della malattia di Parkinson.

E’, tuttavia, rilevante la predisposizione genetica per lo sviluppo della malattia. La predisposizione genetica personale se si combina con degli insulti esterni che provengono dall’ambiente, può far sì che la malattia si possa manifestare.

Ecco perché è importante conoscere i geni. I geni possono dire che cosa può succedere. Se abbiamo un gene che produce quella proteina alterata ci potrebbe far capire come quella proteina, in presenza di altri co-fattori, possa divenire una proteina in grado di causare la malattia. Ad esempio, nei casi di malattia di Parkinson familiare dovuti a mutazioni puntiformi nel gene dell’alpha-synuclina si ha un accumulo di proteine che hanno la tendenza a precipitare in aggregati. Questo meccanismo di accumulo di proteine, si verifica oltre che nella malattia di Parkinson anche in molte altre malattia: nel morbo di Alzheimer, nella malattia di Huntington, nella sclerosi laterale amiotrofica. Si formano degli agglomerati di proteine sia all’interno della cellula, sia all’esterno della cellula, che causano danni e anche morte neuronale.

Noi possiamo capire, tramite lo studio di questi meccanismi, come si sviluppa la malattia, come si danneggiano le cellule neuronali.

Di fronte a forme di malattia di origine genetica le prime domande che gli scienziati si sono posti sono state: cosa possiamo fare? Possiamo sostituire il gene difettoso o trasferire il gene assente per curare la malattia? Da qui la terapia genica.

In linea teorica, mediante la terapia genica si potrebbe sostituire il gene difettoso coinvolto nella patogenesi parkinsoniana.

La terapia genica, però, non consiste solamente nella sostituzione del gene difettoso con la versione funzionante del gene in modo da rimediare al difetto: pone delle sfide tecniche peculiari per la sua utilizzazione. Occorre, prima di tutto, individuare qual è il giusto bersaglio per il trasferimento genico. Nella malattia di Parkinson è, quindi, importante individuare la regione cerebrale dove si vuole trasferire il gene.

Per il trasferimento genico, basato sull’inserimento diretto del gene nel sistema nervoso centrale, si utilizzano dei vettori, in primis, i virus manipolati geneticamente in modo da non risultare pericolosi, ma ancora in grado di insediarsi all’interno delle cellule dell’ospite.

E’ bene ricordare che un gene è una porzione di DNA che contiene le informazioni necessarie a fabbricare una proteina. Trasferire un gene significa trasferire un pezzo particolare di DNA.

Con le tecniche di ingegneria genetica è possibile aggiungere al DNA del virus il gene che si vuole trasferire nel corpo umano.

Attraverso i vettori virali, i geni sono trasportati all’interno delle cellule bersaglio dove si moltiplicano. I vettori, infettando le cellula bersaglio, lasciano all’interno delle cellule quel fattore genetico che è il fattore mancante.

Sembra un po’ complicato ma, in effetti, non lo è.

La terapia genica comporta, quindi, il trasferimento di un gene che è terapeutico, all’interno della cellula bersaglio.

Mediante il vettore si ha il trasferimento di un gene che produce una determinata proteina o un neurotrasmettitore in una precisa zona cerebrale.

Il vettore rilascia il gene dove noi vogliamo. L’importante è l’individuazione del target, del bersaglio.

Che cosa vuol dire target?

Vuol dire che il vettore rilascerà il gene trasportato in quel determinato bersaglio cerebrale. Il gene trasportato deve andare a bersaglio.

Fortunatamente alcuni virus sono neurotropi, cioè presentano affinità per il tessuto nervoso. Il virus dell’encefalite letargica è un virus che ha un neurotropismo ben specifico e particolare per la sostanza nera. I nostri antenati, i nostri nonni ne erano contagiati respirando e questo virus era la causa della morte delle cellule neuronali della sostanza nera. E’ anche accaduto che per ritrovare questo virus sono stati riesumati corpi di persone morte a causa dell’epidemia dell’encefalite letargica (1917-1918; 1920;1924). Il virus dell’encefalite letargica è un virus che, nel nostro organismo, va a concentrarsi, a fissarsi selettivamente proprio nell’area cerebrale della sostanza nera.

Vi domanderete “in che modo viene utilizzato il virus”?

Dal virus dell’encefalite letargica verrebbe eliminato il gene che uccide le cellule neuronali della sostanza nera e, al suo posto, si introdurrebbe un gene che produce, ad esempio, la dopamina oppure un gene della tirosinaidrossilasi, l’enzima che sintetizza la dopamina. Il virus dell’encefalite letargica si concentra nella sostanza nera all’interno dei neuroni che sono sopravvissuti, fa sì che la dopamina venga risentitizzata.

Questo è il percorso che si intende seguire con le varie terapie geniche nella malattia di Parkinson.

Come si somministrano questi geni?

Dal punto di vista tecnico, due sono gli approcci che si stanno sperimentando: il metodo in vivo e il metodo in vitro.

Con il metodo in vivo l’obiettivo è di trasferire il DNA direttamente nelle cellule o nei tessuti del paziente. Si utilizzano le cellule dell’individuo, ad esempio le cellule del sangue, al cui interno viene iniettato il virus con il gene desiderato e, attraverso il sangue, il virus viene trasportato nell’area cerebrale bersaglio.

Con l’altra tecnica, in vitro, il DNA viene dapprima trasferito in cellule isolate dall’organismo e cresciute in laboratorio. Le cellule così modificate possono essere trapiantate nel paziente. Si agisce, cioè, sul gene difettoso al quale vengono sostituiti quei particolari fattori genetici che causano l’alterazione genetica. Il gene così modificato viene reintrodotto nuovamente nel paziente. Questa procedura indiretta, anche se più lunga, offre il vantaggio di selezionare e amplificare le cellule modificate prima della loro reintroduzione.

Possiamo utilizzare altri vettori non virali: i liposomi, polimeri e dendrimeri cioè dei pezzettini di essere vivente che riescono in qualche modo a catturare, a portare con sé ed a legarsi in maniera chimica con quel pezzo di DNA che si vuole trasferire e lo trasportano all’interno della cellula bersaglio.

Tra i vettori virali voglio menzionare gli adenovirus, il virus dell’Herpes simplex di tipo 1, i retrovirus, i lentivirus che sono usati correntemente per trasferire dei fattori che possono correggere alterazioni geniche.

Tuttavia, che si tratti di procedure in vivo o in vitro lo scopo è lo stesso: il gene deve essere trasferito all’interno delle cellule bersaglio, e una volta inserito deve resistere per un periodo sufficiente. In questo periodo di tempo il gene deve poter produrre sufficienti quantità di proteina rimediando così al difetto genetico. Il gene estraneo si deve esprimere in modo efficace nell’organismo ospite.

In sintesi, partendo da un vettore virale il meccanismo della terapia genica è il seguente: si toglie dal DNA del virus una piccola parte, si inserisce il gene desiderato o suoi frammenti. Il virus modificato entra all’interno della cellula bersaglio. Il virus si moltiplica utilizzando le proteine della cellula bersaglio e genera, così, nuovi virus guaritori che una volta in circolazione, potranno infettare e guarire altre cellule con cui possiedono affinità interferendo nello sviluppo della patologia. I virus da agenti infettivi e lesivi del sistema nervoso centrale vengono trasformati in agenti guaritori.

 C’è molto più fermento nella ricerca scientifica riguardante il morbo di Parkinson che in altre malattie neurologiche e questo perché il morbo di Parkinson ha particolari caratteristiche che lo fanno essere un modello, quasi ideale, di malattia neurodegenerativa.

Le motivazioni sono: la malattia di Parkinson colpisce solamente una parte ben caratterizzata del cervello sia dal punto di vista anatomico, sia biochimico. Questa zona del cervello è una parte estremamente limitata in rapporto al volume della massa cerebrale.

Sono convinto che il morbo di Parkinson sarà la prima malattia neurodegenerativa che verrà “risolta” definitivamente sia attraverso la prevenzione, sia bloccando la progressione della malattia con un ritorno del malato alle condizioni precedenti.

 COSA STIAMO REALIZZANDO

La nostra Compagnia, la Newron Pharmaceuticals Spa, ha sintetizzato una molecola denominata Safinamide (NW-1015) che presenta molteplici meccanismi di azione per il trattamento della malattia di Parkinson oltreché dell’epilessia. Questa molecola è un bloccante del canale del sodio. I canali del sodio generano “potenziali di azione” cioè generano quel meccanismo elettrofisiologico che permette alle cellule di comunicare fra di loro. La safinamide blocca i canali del sodio solamente quando sono in uno stadio di particolare attivazione e modula i canali del calcio. In più questa molecola, oltre ad essere un inibitore dell’uptake della dopamina, è un potente inibitore, reversibile, delle monoaminoossidasi di tipo B (MAO-B). Questi due ultimi meccanismi permettono di sfruttare al massimo l’azione di quella poca dopamina residua nel cervello dei pazienti parkinsoniani.

In pratica, anche la selegilina (Jumex) è un inibitore dell’enzima MAO-B ma è irreversibile. La selegilina si lega all’enzima MAO-B opponendosi, in modo irreversibile, alla sua azione di degradazione metabolica della dopamina consentendo, così, sia un potenziamento dell’effetto antiparkinson della levodopa, sia una riduzione della sua dose giornaliera.

La safinamide si lega invece con una affinità più alta all’enzima MAO-B rispetto alle MAO-A ed è reversibile, dura fintanto che il farmaco è in circolo (circa 24 ore).

La safinamide è un nuovo farmaco che si sta sviluppando per la cura della malattia di Parkinson dove agisce per merito di tutti questi suoi meccanismi ma è, soprattutto, un neuroprotettore.

In caso di insulti cerebrali, quali ischemie, emorragie, traumi (quali i traumi che causano la malattia di Parkinson), la safinamide riesce a proteggere i neuroni dalla morte cellulare e la dimostrazione sperimentale è abbastanza chiara ed evidente.

 L’MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina), una sostanza sintetica ad effetto analgesico-narcotico (detta anche eroina sintetica), è stata identificata come tossina responsabile del quadro parkinsoniano. La correlazione tra l’MPTP e la malattia di Parkinson è stata ipotizzata per la prima volta nello studio di un caso di grave parkinsonismo ad esordio rapido, verificatosi nel 1977 in un giovane chimico californiano che aveva fatto uso di droghe sintetiche da lui stesso preparate. Iniettata in animali, è stata utilizzata per produrre modelli animali di parkinsonismo, in particolare nei roditori e nei primati (scimmie).

L’MPTP si lega con elevata affinità alle cellule dopaminergiche della parte compatta della sostanza nera, distruggendole. Per divenire tossica per il sistema nervoso centrale, l’MPTP deve essere, però, biotrasformata nel metabolita MPP+ (ione 1-metil-4fenil piridinio) ad opera delle monoaminossidasi di tipo A (MAO-A) e soprattutto di tipo B (MAO-B).

Attraverso l’utilizzo di uno specifico farmaco, come la safinamide, che blocca le MAO-B non si avrà, quindi, la comparsa del parkinsonismo indotto da MPTP. Questo, pur essendo stato dimostrato, non dimostra però che la safinamide, inibitore delle MAO-B, protegge i neuroni dopaminergici da morte cellulare.

Abbiamo semplicemente dimostrato nel modello animale di parkinsonismo, ottenuto iniettando l’MPTP, che la somministrazione della safinamide (come anche della siligilina) inibisce la trasformazione dell’MPTP in MPP+.

Mediante la somministrazione della safinamide non si è sviluppata la neurotossicità dopaminergica da MPTP e, quindi, non si sono visti gli effetti tossici a livello dei neuroni dopaminergici.

Più interessante è quando si fa riferimento ad un protocollo che è terapeutico.

Cosa significa?

Si somministra prima l’MPTP, la sostanza tossica. In un periodo di tempo di quattro ore l’MPTP si trasforma in MPP+. A questo punto, somministrando la safinamide è possibile controllare se, mediante questo farmaco, i neuroni dopaminergici sono stati o no protetti da morte cellulare.

Come è possibile controllare se l’MPTP è stata trasformata in MPP+?

Si sa perché nel topo, a diversità che nella scimmia, gli effetti della neurotossicità da MPTP investono zone più ampie del cervello. Nella scimmia l’MPTP viene trasportata all’interno delle cellule della sostanza nera e, lì, viene trasformata in tossina inducendo in maniera preponderante una perdita (morte) dei neuroni dopaminergici della sostanza nera (parte compatta). Tali animali, così lesionati, mostrano, infatti, una marcata perdita neuronale nella zona compatta della sostanza nera. Nel topo, invece, l’MPTP viene accumulato e immagazzinato a livelli potenzialmente tossici dai terminali dopaminergici del nucleo del caudato, del putamen (cioè nella zona dello striato) nonché della sostanza nera, entrando dentro le cellule distrugge i terminali dopaminergici. Le cellule neuronali muoiono per una lesione retrograda dei terminali dopaminergici.

Per sapere se, in effetti, c’è stata la trasformazione dell’MPTP in neurotossina cosa è necessario fare? Si prova a misurare nel roditore la dopamina presente nel nucleo del caudato-putamen: se si è verificata una deplezione della dopamina, significa effettivamente che c’è stato danno neuronale.

Una volta certi che la tossina da MPTP si è trasformata in MPP+ e si è diffusa nella via nigro-striatale, si valuta il numero delle cellule neuronali dopaminergiche della sostanza nera che sono sopravvissute.

Nel grafico si può vedere che ad un roditore normale con parkinsonismo da MPTP, alla somministrazione di 20 mg, di 40 mg, di 80 mg di safinamide si è verificato un significativo salvataggio dei neuroni della sostanza nera, cioè la somministrazione di safinamide ha neuroprotetto le cellule dopaminergiche dal danno neuronale.

Su questa base direte “benissimo, allora la Newron Pharmaceuticals Spa svilupperà questo farmaco come neuroprotettore”. Ahimè, no. Questo non è possibile perché per dimostrare neuroprotezione occorrono studi lunghissimi e costosissimi, nell’ordine di centinaia di milioni di Euro.

Questi studi verrebbero a coinvolgere centinaia di pazienti che dovrebbero essere suddivisi in tre gruppi destinati, rispettivamente: il primo gruppo a controllo; il secondo gruppo ad un trattamento effettivo con i farmaci antiparkinson oggi disponibili; il terzo gruppo al trattamento con il nuovo farmaco.

Controllo vuol dire placebo. Si tratta di studi che devono andare avanti per due anni, due anni e mezzo, come minimo. Da qui il problema etico. Chi eticamente mi dà il permesso di somministrare ad un paziente parkinsoniano per due/tre anni solamente il placebo e niente altro? E’ necessaria inoltre avere una significatività di risultati dagli esami accettati PET e SPECT. Alla fine della sperimentazione, c’è anche il rischio che le autorità sanitarie che debbono autorizzare il farmaco, non diano il permesso di introdurre il farmaco sul mercato con l’etichetta di neuroproteggente.

Dato questo rischio, piuttosto alto, nessuna casa farmaceutica si impegna a sviluppare un prodotto solo sulla base del suo potenziale neuroproteggente.

Allora, la strategia da seguire qual è? E’ quella di dire: “il prodotto fa stare meglio i pazienti parkinsoniani e, quindi, chiediamo che sia messo in commercio”.

Dopo che il farmaco sarà commercializzato, probabilmente, le case farmaceutiche che ne ricaveranno un introito, investiranno ulteriori capitali per dimostrare che quel farmaco è neuroprotettore.

Oltre alle problematiche scientifiche ci sono delle problematiche socio-politiche, più che altro a carattere sociale, che devono essere affrontate e sulle quali le associazioni di pazienti, come l’Unione Parkinsoniani, possono dare input notevoli per aiutare ad indirizzare la ricerca scientifica nella maniera giusta.

 Attraverso quali fasi entra in commercio un farmaco?

La commercializzazione di un nuovo farmaco è attualmente preceduta da ricerche in vitro, farmacotossicologiche sull’animale ed indagini rigorosamente controllate sull’uomo sano (fase I) e malato (fase II e fase III) che garantiscono l’individuazione delle reazioni indesiderate al farmaco che compaiono con una frequenza superiore a 1 su 1000 somministrazioni e queste sono riportate nel foglietto illustrativo e nella scheda tecnica.
E’ dopo la commercializzazione (fase IV) che da decine di migliaia di persone (30-40.000 e più) trattate con il farmaco può aversi la quasi assoluta certezza di cogliere un’azione sfavorevole imprevista, di regola le più pericolose, che abbia una frequenza di circa 1 su 10.000 assuntori del medicamento.
Azioni sfavorevoli di un farmaco con così bassa incidenza o con lunga latenza non possono essere messe in evidenza prima di alcuni anni di commercializzazione, a prescindere dall’accuratezza con cui gli studi di fase II e III sono stati condotti.
Inoltre, data la molteplicità dei fattori interferenti, è spesso assai difficile stabilire con certezza un rapporto causa-effetto fra farmaco e reazioni sfavorevoli.

In quale fase di sperimentazione clinica è il prodotto Safinamide?

La Newron Pharmaceuticals spa ha recentemente annunciato i risultati positivi ottenuti da uno studio di fase II condotto con il suo prodotto più avanzato in via di sviluppo, la safinamide in pazienti affetti da malattia di Parkinson.

I dati hanno dimostrato che i pazienti ai quali è stata somministrata safinamide in aggiunta ad una terapia dopaminoagonista hanno manifestato un miglioramento delle loro prestazioni motorie, evidenziato da una riduzione del 30% sul valore della scala UPDRS. Il potenziale di più grande interesse della safinamide è di poter agire da neuroprotettore ritardando il processo di morte dei neuroni nella sostanza nera e questi dati trovano fondamento nei molteplici meccanismi d’azione della safinamide che concorrono al rafforzamento della resistenza neuronale alle varie sostanze tossiche che sono state implicate nella patogenesi della malattia di Parkinson.

La dimostrazione di un effetto neuroprotettivo dovrà, comunque, essere differita a dopo l’ottenimento della dimostrazione dell’efficacia sintomatica.

In uno studio in doppio-cieco a disegno parallelo, multinazionale (Italia, Francia, Germania, Belgio e Polonia), un totale di 162 pazienti sono stati selezionati in modo randomizzato per ricevere safinamide a 0,5 o 1,0 mg/kg una volta il giorno o placebo per tre mesi. I pazienti non erano stati trattati in precedenza (pazienti de-novo) oppure safinamide veniva aggiunta ad un precedente trattamento stabilizzato con un solo dopaminoagonista, la modalità terapeutica attualmente raccomandata per l’inizio del trattamento nella malattia di Parkinson.

In tutti i pazienti la tollerabilità di safinamide è risultata molto favorevole. Inoltre, è stato raggiunto l’obiettivo di efficacia primario, in quanto i dati hanno dimostrato che l’aggiunta di safinamide (1.0 mg/Kg/die) ha portato ad un miglioramento statisticamente significativo, quantificabile con una riduzione di almeno il 30% dei segni motori valutati con la scala UPDRS III, in quei pazienti trattati con una dose stabile di dopaminoagonista. Nei pazienti de novo safinamide ha indotto un miglioramento motorio superiore al placebo che però non ha raggiunto significatività statistica. Le ragioni di questa differenza sono oggetto di studio da parte degli scienziati della Newron.
 

LA MALATTIA DI PARKINSON: PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
PROF. RUGGERO FARIELLO
T. Jefferson University, Philadelphia

Rispetto ad altre patologie neurodegenerative (come la sclerosi laterale amiotrofica, il morbo di Alzheimer, la malattia di   Huntington ecc...) la malattia di Parkinson presenta dei primati importanti. E' stata la prima condizione morbosa ad essere stata diagnosticata sulla base della sintomatologia. E' stata la prima malattia neurodegenerativa per la quale è stato utilizzato un trattamento farmacologico che agisce sui sintomi e per quanto sia palliativo, ha consentito un miglioramento della qualità ed un allungamento delle aspettative di vita dei malati parkinsoniani. E' stata la prima condizione morbosa in cui la terapia di rimpiazzo del deficit di dopamina attraverso la somministrazione di levodopa si è mostrata assai efficace.

Oggi come oggi, il parkinsonologo ha a sua disposizione un buon armamentario farmacologico e non farmacologico, una diversità di approcci terapeutici tra cui optare per affrontare con maggiore efficacia la malattia uguagliabile ad altre patologie. Forse, solo gli epilettologi possono attualmente disporre di un numero maggiore di farmaci. Le loro scelte però sono meno diversificate di quelle attualmente disponibili per la malattia di Parkinson.

Ancora oggi la levodopa costituisce il farmaco cardine della terapia antiparkinson ma già all'inizio della malattia è possibile impostare il trattamento terapeutico con altri farmaci diversi dalla levodopa (i dopaminoagonisti) e fra qualche anno si potrà disporre di una rosa di farmaci ancora più ampia.

Esistono, infatti, altre forme di trattamento farmacologico che si stanno sviluppando: gli inibitori di altri enzimi come le COMT; gli inibitori dei recettori del glutamato ed altri.

Un altro primato della malattia di Parkinson che ha permesso di raggiungere una migliore conoscenza della malattia, è stato ottenuto con la  realizzazione di un modello sperimentale di parkinsonismo. La somministrazione sistematica di una sostanza tossica MPTP negli animali da laboratorio (in particolare, nella scimmia) provoca selettivamente una lesione anatomica e biochimica simile a quella della malattia di Parkinson (ndr l'MPTP è una sostanza prodotta erroneamente nel tentativo di ottenere eroina sintetica).

E' stata, inoltre, la prima affezione in cui si è mostrata l'efficacia della terapia dei trapianti all'interno del cervello impiegando tessuto autologo della midollare del surrene  invece che i tessuti fetali.

Le grandi case farmaceutiche attualmente mostrano particolare interesse per quelle sostanze che possano annullare gli effetti collaterali da terapia a lungo termine della levodopa. Sappiamo, come clinici, che se l'azione della levodopa potesse avere per venti anni gli stessi effetti dei primi tre o quattro anni di trattamento, sarebbe il farmaco ideale.

Premesso questo, esaminiamo le prospettive future dei diversi tipi di approccio terapeutico nel trattamento della malattia di Parkinson riguardanti: gli agenti farmacologici, la neurochirugia stereotassica, la trapiantologia, la prevenzione e la terapia genetica.

GLI AGENTI FARMACOLOGICI

La ricerca farmacologica è indirizzata verso l'individuazione di un elemento che nelle fasi tardive della malattia possa abolire le complicazioni da levodopa.

La terapia recettoriale ha forse esaurito le proprie possibilità?   I vari farmaci antiparkinson riescono a correggere i difetti funzionali attraverso la continua stimolazione dei recettori della dopamina.

Il recettore non è però una struttura tanto semplice. Si può influenzare con la stimolazione farmacologica oltre che il punto di contatto del recettore con le altre terminazioni nervose anche la zona ad esso circostante nonché i canali che possono venire in qualche modo modulati. Attraverso degli agenti farmacologici è possibile quindi attivare solo specifiche parti del recettore importanti per la funzione motoria.                                                                    

Sono allo studio, in fase preclinica, alcuni farmaci dopaminoagonisti che, negli animali con lesioni sperimentali, si sono mostrati estremamente potenti e selettivi determinando sensibili miglioramenti del movimento senza causare discinesie.

Un farmaco agonista dell'Alfa9, un sottotipo di recettore colinergico nicotinico, si è rivelato molto promettente in fase di sperimentazione preclinica riuscendo a correggere, attraverso la stimolazione del recettore, il deficit di motilità in un modello animale di scimmia. Somministrando i farmaci dopamino-agonisti classici ad una scimmia con lesione parkinsoniana, questa non era in grado di aggirare l'ostacolo (una lastra di plexiglas) per andare a prendere una banana. La scimmia sbatteva contro il vetro. Con la somministrazione dell'agonista nicotinico riusciva, invece, a raggiungere in modo corretto la banana mostrando una certa razionalità nell'organizzare il movimento.

Nel morbo di Parkinson si trovano moltissimi di questi fenomeni che potrebbero essere responsabili del freezing, di moltissime altre difficoltà motorie che non sono legate solamente alla rigidità ed alla acinesia ma anche a fenomeni neurodegenerativi maggiormente complessi.

LA NEUROCHIRURGIA STEREOTASSICA

La terapia chirurgica presenta già di per sé stessa diverse opzioni: la lesione (a livello del talamo, del nucleo sub-talamico, del pallido), la neurostimolazione cerebrale profonda attraverso degli elettrodi. Nel futuro è difficile individuare altre aree cerebrali da stimolare ed inoltre si ricorrerà sempre di meno alla tecnica chirurgica della lesione. La frontiera futura è passare alla microiniezione, in aree cerebrali localizzate, di agenti farmacologici specifici. Si possono immettere dei piccoli "serbatoi" anche della durata di un anno che rilasciano minuscole dosi di sostanza chimica a livello di una determinata area cerebrale. Il vantaggio rispetto al farmaco somministrato per via sistemica è che vengono stimolati solo alcuni tipi di popolazione neuronale ben localizzata con minimi effetti collaterali.

TRAPIANTOLOGIA

I trapianti effettuati con tessuto fetale presentano delle notevoli problematiche non solamente dal punto di vista scientifico ma anche etico se si pensa al pericolo di una eventuale commercializzazione dei feti.

C'è però la possibilità di utilizzare cellule staminali ottenibili da un solo feto (contro i 10-12 necessari attualmente) che possono essere coltivate, fatte sviluppare in cellule che producono dopamina e utilizzate per una molteplicità di trapianti. Queste cellule possono essere manipolate geneticamente e rese resistenti ad un ipotetico fattore responsabile della morte dei neuroni dopaminergici della sostanza nera. L'obiettivo è di riuscire a trapiantare cellule in grado di produrre dopamina oppure di evitare che esistano geni che rendano l'individuo predisposto a sviluppare la malattia di Parkinson.

TERAPIA GENETICA

In linea teorica mediante la terapia genica si potrebbe sostituire un gene difettoso coinvolto nella patogenesi parkinsoniana, introdurre geni funzionali in grado di garantire una produzione continua di dopamina nello striato, bloccare il prodotto tossico di un gene mutato, rilasciare o incrementare la produzione di una proteina potenzialmente neuroprotettiva o neuroriparatrice. Con la terapia genetica "in vitro" si può• fare quasi tutto. I problemi sorgono nel momento in cui viene inserito nell'organismo il virus capace di veicolare un determinato gene nell'area cerebrale selezionata. Le cellule non trattengono il virus, lo "sputano" fuori. Credo però che questo tipo di problematica sarà superata nel giro dei prossimi cinque anni.

Esistono dei virus denominati neurotropi che qualsiasi sia la via di ingresso nell'organismo umano si localizzano selettivamente in una specifica area del sistema nervoso centrale. Il virus dell'encefalite letargica (che causò l'epidemia della spagnola del 1920), ad esempio, ha la caratteristica di raggiungere selezionate cellule della sostanza nera. Una volta reso inattivo attraverso l'eliminazione della parte patogena (cioè dei geni che producono le tossine) è possibile utilizzarlo come vettore per trasportare proteine sane in quella specifica zona della sostanza nera (striato) in grado di produrre dopamina.

STRESS OSSIDATIVO - STRATEGIE NEUROPROTETTIVE

Nei modelli animali con lesione parkinsoniana provocata da MPTP sono stati osservati, nelle aree lese, elevati indici di stress ossidativo il quale potrebbe causare la perdita dei neuroni nella sostanza nera. I livelli di glutatione (GSH), una sostanza la cui funzione è di proteggere i neuroni eliminando i radicali liberi prodotti dallo stress ossidativo, sono significativamente ridotti nella sostanza nera dei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson.

Se fosse possibile rinforzare i sistemi antiossidativi una volta individuati (personalmente ritengo che il glutatione non costituisca il sistema di elezione che possa proteggere completamente i neuroni dal danno ossidativo) si potrebbe modificare il corso della malattia di Parkinson.

MICROCHIMICA

La microchimica ha riportato l'attenzione sui meccanismi patogenetici unitari di moltissime malattie neurodegenerative: morbo di Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica, corea di Huntington ed altre.

In tutte queste malattie si verifica comunemente la deposizione di una sostanza proteica all'interno dei neuroni che aggrega a sè altre proteine causandone la morte. Tale proteina che deriva da un prione (ndr particella infettiva costituita da una molecola proteica e priva al suo interno di materiale genetico, non è quindi un virus) "prende per mano", "conduce" altre proteine che, per motivi fisico-chimici, si autodepositano all'interno della cellula nervosa con una struttura ben precisa, con una periodicità ben specifica creando quel "seme" attorno al quale tendono ad essere innescati tutti gli altri processi degenerativi. Ciò accade nei corpi di Lewy i quali costituiscono la caratteristica anatomica del morbo di Parkinson.

La possibilità terapeutica è di poter bloccare all'origine questo processo patogeno che provoca la deposizione di sostanze proteiche all'interno del neurone (ammesso che tale processo sia veramente la causa di questi eventi patologici che conducono alla morte le cellule).

Un gruppo di ricerca si sta occupando attualmente di un prodotto antidepositante capace di sciogliere questa occlusione avente proprietà antiossidanti ed inibitore dell'enzima MAO-B.

Si è osservato nelle sperimentazioni animali con lesioni parkinsoniane da MPTP, che questa sostanza è in grado di prevenire la morte delle cellule neuronali senza, però, prevenire la deplezione della dopamina nelle cellule gliali.

Ciò significa che tale prodotto potrebbe avere funzioni protettive e svolgere un effetto anticinetico sulle discinesie.

Dai risultati finora ottenuti e dalle prospettive terapeutiche future sono estremamente convinto che il morbo di Parkinson sarà la prima malattia neurodegenerativa ad essere definitivamente sconfitta. Occorre la saggezza di ieri e la tecnologia di oggi.